石远凯教授：肺癌治疗药物2019新进展！

　　2019年10月19日的第九届中国肺癌南北高峰论坛和第三届华夏医学肺癌防控高峰论坛暨2019年中国胸外科肺癌联盟年会上，中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授为大家介绍了2019年肺癌治疗药物的最新进展。

　　报告中，石远凯教授汇总了最近一年来肺癌领域国际学术会议上所报道的重要研究进展，特别是我们国家自主研发的一些抗肿瘤新药，包括靶向治疗和免疫治疗两方面。

　　肺癌靶向治疗

　　EGFR T790M抑制剂

　　肺癌靶向治疗药物是整个实体肿瘤治疗中进展最快、取得临床研究成果最多的药物。仅针对表皮生长因子受体（EGFR）这一个靶点，美国食品药品监督管理局（FDA）就已批准了6种药物上市。

　　一线治疗中针对EGFR基因敏感突变的患者，中国进入临床应用的药物包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、达克替尼及奥希替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。对比这6种药物一线治疗中的无进展生存（PFS）情况，一代/二代TKI都在10个月左右；三代TKI奥希替尼可达18.9个月。

　　今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上最引人注目的就是FLAURA研究，即奥希替尼对比标准治疗（吉非替尼/厄洛替尼）一线治疗EGFR敏感突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）3期临床试验。早期报告奥希替尼PFS是18.9个月，明显优于一代TKI的10.2个月，具有显著统计学差异。

　　国内关于三代TKI药物的研究也在如火如荼进行中。首先看一下今年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上报告的一项成果。这项由吴一龙教授牵头、关注了艾维替尼治疗T790M阳性中国NSCLC患者的2期研究，发现总体缓解率（ORR）为50.2%，疾病控制率（DCR）88%，中位缓解时间（DoR）7.5个月，中位PFS也是7.5个月。

　　艾维替尼主要疗效和安全性数据

　　今年的世界肺癌大会（WCLC）上报告的APOLLO研究是由陆舜教授牵头，关于国产奥美替尼二线治疗EGFR T790M突变阳性NSCLC患者的研究。结果显示ORR为68.4%，DCR为93.4%；亚组分析显示，脑转移患者中ORR达到61.5%，基线无脑转移患者ORR达72.6%。研究得出结论，奥美替尼对于一代EGFR TKI治疗后进展并伴有EGFR T790M突变的NSCLC患者疗效显著且安全性良好。

　　APOLLO研究主要结果

　　由石远凯教授牵头的一项研究获得了良好的疗效和安全性数据，并在前不久的ESMO大会上进行了汇报：国产EGFR TKI艾氟替尼1期临床剂量扩展组患者中，ORR为76.7%，DCR为88.1%，2期推荐剂量（80mg）治疗ORR为77.8%，脑转移患者中ORR达70.6%。

　　石远凯教授的另一项研究也在今年ESMO大会以及上周刚举行的北美肺癌大会（NACLC）上进行了汇报。这项1期研究评估了三代EGFR TKI BPI-7711用于EGFR T790M突变晚期/复发NSCLC患者的安全性、耐受性及抗肿瘤活性，推荐剂量为180mg，每天给药1次。43.8%的患者在入组时即合并脑转移，患者既往都接受了一代EGFR TKI治疗。

　　全组患者ORR为63.3%，DCR为93.8%；180mg组ORR 73.1%，DCR 96.2%。更重要的是11例基线时脑转移患者中ORR达到35.3%，DCR高达96.1%；180mg组脑转移患者ORR达 44%，DCR甚至达到100%。安全性同样令人满意。

　　主要疗效性数据

　　ALK抑制剂

　　ALK抑制剂近年来也取得了较大进展。ALEX研究显示，阿来替尼对比克唑替尼治疗初治ALK阳性NSCLC患者，PFS和安全性都非常不错。今年ESMO年会报告了ALEX研究更新的OS数据，和克唑替尼一线治疗相比，疾病的PFS从10.9个月延长到了34.8个月。研究认为，阿来替尼可以成为ALK阳性NSCLC患者一线治疗新的标准手段。

　　ALEX研究主要结果

　　ALTA-1L研究对比了布加替尼与克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC患者的疗效。在亚裔和非亚裔人群中，与克唑替尼相比，布加替尼治疗既往未使用过ALK抑制剂的患者，PFS有相似的改善趋势，布加替尼组亚裔患者一年OS率是84%，克唑替尼是90%；非亚裔患者中两者分别是86%和84%，ORR无差异。基线脑转移患者中，布加替尼治疗颅内病灶的PFS优于克唑替尼。

　　恩沙替尼是我国自主研发的一种ALK抑制剂，10月15日的《Lancet Respir Med》刚刚报道了2期临床研究结果并伴发述评。这是一个单臂临床试验，受试者为克唑替尼耐药患者。从结果中看到，克唑替尼耐药患者中总体ORR为52%，颅内转移患者ORR是70%；总体DCR是93%，颅内转移患者DCR为98%。

　　主要研究结果

　　美国科罗拉多大学的Ross Camidge教授在研究发表时同步编写述评称，恩沙替尼疗效确切、安全，一天只需给药一次，是ALK突变晚期肺癌的二线治疗新选择。随着一线治疗研究的推进，它也可能成为一线治疗用药。

　　今年ESMO大会上，石远凯教授还报告了另外一个新型ALK/ROS1抑制剂WX-0593的研究。在未使用过ALK抑制剂的患者中，该药ORR达到81%，这是目前为止全球所有ALK抑制剂中一线治疗ORR最高的一种药物。120mg和180mg两个剂量对于ALK阳性晚期NSCLC病人一线治疗疗效更为显著，分别为85.7%和75%，显示出非常不错的抗肿瘤效果，耐受性也较好。

　　主要疗效性数据

　　最后，石远凯教授介绍了由他带队研究的国产ALK抑制剂CT-707在ALK阳性晚期NSCLC患者中的1期试验。研究显示，在600mg组患者中，ORR达40%，部分缓解（PR）率为40%，疾病稳定（SD）率为40%，DCR为80%，同样显示了良好的有效性及安全性。2期临床试验正在进行中。

　　抗血管生成药物

　　关于抗血管生成药物，石远凯教授主要介绍了程颖教授团队的ALTER 1202研究。这是安罗替尼单药对比安慰剂治疗三线及以上复发难治小细胞肺癌（SCLC）的2期研究，结果显示，对比安慰剂，安罗替尼将中位PFS从0.7个月显著延长到4.1个月。今年ESMO大会上报告的更新研究结果显示，对比安慰剂，安罗替尼将中位OS从4.9个月延长到7.3个月，降低死亡风险47%；脑转移患者的中位OS从2.6个月延长到6.3个月。这证明，对于颅内转移SCLC患者，安罗替尼同样是有效的药物。

　　最新数据

　　肺癌免疫治疗

　　肺癌免疫治疗方面，今年也出现了非常不错的结果，如CheckMate 227研究、Impower 131研究等，在今年的ASCO/ESMO/WCLC大会都有报告。

　　CheckMate 227研究显示，无论PD-L1表达如何，纳武利尤单抗+Ipilimumab组的OS都要优于化疗组；

　　KEYNOTE-042研究显示，帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性晚期NSCLC中国患者，实现了OS获益；

　　IMpower 131研究公布了最终OS数据，Atezolizumab+化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC，OS获益富集于PD-L1高表达人群；

　　最后，信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗晚期非鳞、驱动基因阴性NSCLC的研究，治疗耐受性良好，未观察到非预期毒性。两种药物联合ORR高达72.7%，DCR达到100%，是相当好的一种药物组合。抗血管生成药物+PD1单抗两类药物的联合，是未来重要的研究和探索方向。

　　小结

　　石远凯教授表示，非常值得高兴的是，中国自己的民族制药企业也加入到了新药研发过程中来，越来越多的国产新药进入临床研究，为中国患者提供了更多选择。同时，由于这些不断涌现的国产新药临床研究，我们有了更多靶向药物和免疫治疗药物针对中国患者的研究结果。在可以预见的未来，这些肺癌治疗药物将有相当一部分会陆续完成临床试验并获批上市，给中国患者带来更多的治疗选择。