许剑民教授解读BECOME研究：不可切除结直肠癌肝转移患者迎来曙光

　　2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在9月27日—10月1日于西班牙巴塞罗那召开，今年的会议主题是“Translating science into better cancer patient care”（让科学更好地照护肿瘤患者）。ESMO是欧洲内肿瘤学领域最具影响力的学术会议，汇聚了每年肿瘤学领域最前沿的成果和进展，吸引了数以万计的学者前来学习和交流。

　　本次大会上，由上海复旦大学附属中山医院的许剑民教授牵头的贝伐珠单抗联合化疗对比单纯化疗用于RAS突变型初始不可切除结直肠癌（CRC）肝转移一线治疗的单中心随机对照试验（BECOME）结果公布。会议期间，医学界特邀许剑民教授对BECOME研究及CRC肝转移的治疗进行了精彩的解读和分享。

　　▍《医学界》：您在本次ESMO大会上公布了您牵头的单中心随机对照研究——贝伐珠单抗联合化疗对比单纯化疗作为RAS突变型不可切除CRC肝转移患者的一线治疗的研究，请问RSA突变及不可切除CRC肝转移患者在治疗和预后上有何特点，您选择这样一组人群作为研究对象的初衷是什么？

　　许剑民教授：2013年，我们中心在《Journal of Clinical Oncology》上发表了RAS野生型的CRC肝转移患者用西妥昔单抗联合mFOLFOX6的治疗结果，取得了很大的成功，也改变了NCCN指南。此前，NCCN指南不推荐RAS野生型的患者使用西妥昔单抗联合mFOLFOX6治疗，而我们的临床研究发现，联合治疗可以获得较好的转化切除率、客观缓解率（ORR）、无进展生存期（DFS）、 总生存期（OS）。

　　临床上，我们发现有50%的转移性结直肠癌（mCRC）患者属于RAS突变型。那这些患者在治疗过程中是不是可以使用现有的武器，达到更好地治疗效果呢？所以我们设计了BECOME研究，对于RAS突变型CRC肝转移的患者，使用mFOLFOX6的治疗方案，加入贝伐珠单抗。BECOME研究开始于2013年，结束于2017年，最后一次随访是2019年7月份，患者治疗效果很好。

　　▍《医学界》：请您介绍一下BECOME研究的研究设计是怎样的？本次会议公布了哪些数据？

　　许剑民教授：研究设计是将两组人群随机分为化疗联合贝伐珠单抗组和单纯化疗组，入组患者仅限于RAS突变型CRC肝转移的患者，一组患者采用化疗加贝伐珠单抗治疗，另一组患者为单纯化疗治疗。

　　临床研究发现，采用贝伐珠单抗联合化疗可以明显提高肝转移转化切除率，达到了研究主要终点。联合化疗组的转化切除率接近25%，单纯化疗组转化切除率只有7%-8%左右。同时，联合化疗组的OS、PFS、OR等都有获益。

　　▍《医学界》：BECOME研究的结果对于临床有哪些启示和指导意义？

　　许剑民教授：对于RAS突变型的患者，虽然预后较差，但是利用化疗加贝伐珠单抗联合治疗，可以提高肝转移转化切除率。将来我们可以进行三药联合贝伐珠单抗治疗RAS突变型的mCRC患者的研究，或者使用两药联合贝伐珠单抗，进行全国多中心的研究。希望我们不仅可以在国际的舞台上展示中国声音，也可以为国际指南提供循证医学依据。

　　▍《医学界》：对肝转移灶不可切除的患者，原发灶切除是否能为患者带来生存获益？

　　许剑民教授：我们进行了相关的研究，发现对于不可切除CRC肝转移灶的患者，早期切除原发灶对比术前先化疗加靶向治疗，临床效果相差不大，该研究已经进行了6-7年，结果会在近期发表。

　　▍《医学界》：请您分享下CRC肝转移方面的治疗经验？

　　许剑民教授：CRC患者肝转移后，先通过学科诊疗团队（MDT）进行评估。假如肝转移后病灶可切除，可以考虑先做肝脏转移灶的手术，后续在进行序贯性治疗。假如肝转移灶无法切除，需要评估患者的生存状况和体力状况。经评估后若患者生存期不超过半年，实施最佳的支持治疗；若患者生存期可达半年以上，实施转化支持治疗。

　　一般在转化支持治疗之前，需要先进行基因检测，包括RAS检测等。转化治疗成功后，进行肝转移灶的切除。若转化不成功的，患者进入二线或三线治疗。目前我们的理念是，将慢病长程管理的治疗理念渗透到CRC肝转移患者中去。

　　许剑民教授在ESMO上汇报BECOME研究

　　BECOME研究入组了241例RAS突变型初始不可切除CRC肝转移患者，按照1：1随机分为联合治疗组（A组）和单纯化疗组（B组），A组患者给与mFOLFOX6+贝伐珠单抗治疗，B组患者给与mFOLFOX6治疗。研究的主要终点是肝转移转化切除率，次要终点是ORR、DFS、OS以及毒性。

　　研究设计

　　研究结果显示，加入贝伐珠单抗后，肝转移的转化切除率显著提高，从5.8%提高到22.3%。A组患者的客观缓解率（ORR）（54.5% vs. 36.7%， p<0.001），无进展生存期（DFS）（9.5月 vs. 5.6月， p<0.001）和总生存期（OS）（25.7月 vs. 20.5月， p=0.031）均有显著提高。BECOME研究亚组分析发现，切除组患者的整体治疗结局优于未切除组，不论单纯化疗还是化疗联合贝伐珠单抗治疗，结果均一致。

　　PFS和OS

　　许剑民教授表示，在化疗中加入靶向药物贝伐珠单抗，能明显增加RAS突变型不可切除CRC肝转移患者的转化切除率，并能显著改善患者生存。BECOME研究给我们一个重要启示，对于RAS突变型CRC肝转移患者的治疗应更为积极，通过化疗联合贝伐珠单抗的治疗可实现较高的肝转移转化切除率，并显著改善OS和PFS。

　　BECOME研究是首个也是唯一一个临床研究证明贝伐珠单抗联合化疗可以显著提高肝转移转化切除率和OS的研究。它填补了RAS突变型人群的空白，进一步完善了肝转移转化切除的证据体系。