三阴性乳腺癌免疫、联合治疗有哪些进展？

　　9月27日-10月1日，一年一度的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙巴塞罗那隆重召开。关于转移性三阴性乳腺癌（mTNBC）治疗，本次大会上公布了哪些重磅研究呢？

　　01

　　KEYNOTE-119 ：“K药”二/三线治疗mTNBC“失败”

　　西班牙Vall d'Hebron肿瘤研究所（VHIO）Javier. Cortés教授报告，KEYNOTE-119研究未达到主要终点，与单药化疗相比，单药帕博利珠单抗二/三线治疗mTNBC患者并未显著改善其总生存（OS）。（摘要号LBA21）

　　KEYNOTE-012和086研究显示，帕博利珠单抗治疗mTNBC显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性，尤其是作为一线治疗。那么，帕博利珠单抗单药二或三线治疗mTNBC是否可行？

　　KEYNOTE-119（NCT02555657）是一项对比单药帕博利珠单抗与单药化疗用于经治mTNBC受试者（患者）的随机、开放标签、Ⅲ期研究。研究纳入既往接受1~2种全身治疗方案、疾病进展的mTNBC患者，按1：1随机分配接受帕博利珠单抗（200 mg Q3W）或研究者选择的方案（卡培他滨、艾日布林、吉西他滨或长春瑞滨）；按肿瘤程序性死亡蛋白1配体（PD-L1）表达状态等对患者进行分层。

　　主要终点为PD-L1综合阳性评分（CPS）≥10患者、CPS≥1患者以及所有患者的OS（CPS≥10和CPS≥1均为PD-L1阳性表达）。次要终点是无进展生存（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和安全性。需注意的是，仅当帕博利珠单抗在CPS≥1患者中显示出OS优势时，研究才在所有患者中评估帕博利珠单抗相比于化疗的OS优势。

　　研究共纳入622例患者。帕博利珠单抗组（n=312）中位随访9.9个月，化疗组（n=310）中位随访10.9个月。

　　结果显示，尽管帕博利珠单抗的治疗效果随着CPS升高而增加，但是在CPS≥10患者（12.7个月 vs 11.6个月，HR 0.78）、CPS≥1患者（10.7个月 vs 10.2个月，HR 0.86）或意向治疗人群（ITT，9.9个月vs 10.8个月，HR 0.97）中，帕博利珠单抗相比与化疗均未显著改善OS。

　　值得注意的是，对CPS≥20患者的探索性分析显示，帕博利珠单抗治疗的中位OS为14.9个月，而化疗的中位OS为12.5个月（HR 0.58）。

　　此外，在ITT、CPS≥1、CPS≥10和CPS≥20患者中，帕博利珠单抗和化疗的ORR分别为9.6％和10.6％、12.3％和9.4％、17.7％和 9.2％以及26.3％和11.5％。与化疗相比，帕博利珠单抗未改善PFS，但延长了DOR。

　　关于安全性，帕博利珠单抗组和化疗组任何级别不良事件（AE）发生率分别为91.6%和95.5%，3-5级AE发生率为34.6%和49.0%，导致停药的AE发生率为4.5%和5.5%，剂量调整的AE发生率为20.7%和45.2%，3~5级治疗相关AE发生率为14%（1例死亡）和36%（2例死亡），3~4级免疫介导AE和输注反应的发生率分别为3.2%和1.0%（均无死亡）。

　　总结

　　在主要分析人群中，与化疗相比，帕博利珠单抗单药作为二/三线治疗用于mTNBC患者并没有显著改善OS；

　　随着PD-L1表达增强（PD-L1 enrichment），帕博利珠单抗显示出疗效显著改善的趋势：在ITT、CPS≥1、CPS≥10和CPS≥20患者中，OS HR分别为0.97、0.86 、0.78和0.58；PFS HR分别为1.06、1.35、1.14和0.76；ORR分别为9.6％ vs 10.6％、12.3％vs 9.4％、17.7％ vs 9.2％以及26.3％vs 11.5％

　　与化疗相比，帕博利珠单抗治疗获得的缓解更持久；

　　帕博利珠单抗治疗的一般耐受良好：与化疗相比，帕博利珠单抗组任何级别和3-5级AE发生率更低；与化疗相比，导致停药和剂量调整的AE发生率较低；帕博利珠单抗和化疗的安全性均在预期之内。

　　讨论

　　讨论专家表示，KEYNOTE-119研究未达到主要终点，在CPS≥10患者、CPS≥1患者以及所有患者中，帕博利珠单抗均不能显著改善OS。CPS的渐进性限制界值的应用为探索性分析增添了重要依据，分析发现CPS≥20患者可从帕博利珠单抗治疗获得更好的生存。

　　02

　　Trilaciclib联合吉西他滨/卡铂改善mTNBC患者总生存

　　Trilaciclib是一种静脉给予的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂，具有降低骨髓毒性和提高抗肿瘤功效的潜力。

　　美国Baylor Sammons癌症中心Joyce. O’Shaughnessy教授报告的一项随机、开放标签、Ⅱ期试验初步OS结果显示，Trilaciclib联合吉西他滨/卡铂（GC）可改善mTNBC患者的OS。（摘要号LBA22）

　　该研究之前的结果表明，在mTNBC的GC治疗方案中添加Trilaciclib可导致：1）化疗持续时间更长、总剂量更高； 2）缓解率更高、PFS更长；3）某些骨髓抑制事件的发生率降低。

　　本次大会上，研究者报告了初步OS和更新PFS的结果。

　　该项随机、Ⅱ期、开放标签研究招募了既往接受0~2个化疗方案治疗复发/转移性疾病的mTNBC患者。患者被随机分入1组（GC：d1，8）或2组（T+GC：d1，8）或3组（T+GC：Trilaciclib d1，2，8，9 + GC d2，9），每21天为一个治疗周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

　　主要终点是与GC相关的中性粒细胞减少发生率降低。次要终点为 PFS和OS。

　　结果显示，在纳入的102例患者中，98例接受治疗。52%患者ECOG PS为0，37.3%患者曾接受化疗治疗mTNBC。中位随访时间为10.5个月；3例患者仍在接受治疗。

　　在接受Trilaciclib治疗的2或3组患者中，药物暴露时间（7或8个周期）比单用GC的1组患者（4个周期）更长。

　　Trilaciclib联合GC没有达到主要终点，第1个治疗周期严重（4级）中性粒细胞减少的持续时间未明显缩短，治疗期间严重（4级）中性粒细胞减少发生率未明显降低。

　　未见与Trilaciclib有关的严重TEAE或导致治疗中断的TEAE，各组之间的血液学毒性相似。

　　1组与2或3组之间的ORR无显著差异，1、2和3组ORR分别为33.3%、50.0%和36.7%。与1组相比，2 + 3组的PFS有延长趋势（HR 0.59，p=0.063），2组（12.6个月 vs 20.1个月）和3组（12.6个月 vs 17.8个月）中位OS显著改善。

　　此外，GC治疗中加入Trilaciclib并不会对患者整体功能造成不利影响。初步证据显示，Trilaciclib可能增强CD8 + T细胞活化。

　　总结

　　研究未达到主要终点：对于mTNBC患者，Trilaciclib联合GC并不能改善第1个治疗周期严重（4级）中性粒细胞减少的持续时间和治疗期间严重（4级）中性粒细胞减少发生率；

　　Trilaciclib联合GC与单纯GC之间的ORR和PFS没有显著差异；

　　Trilaciclib联合GC的两种给药方案（2组和3组）的OS均显著改善；

　　与单纯GC组（中位4周期）相比，Trilaciclib联合GC组患者尽管接受了更多周期的治疗（中位7或8周期），但高级别毒性并未增加；

　　GC治疗中加入Trilaciclib并不会恶化患者化疗的功能状态；

　　初步证据显示，Trilaciclib可能增强CD8 + T细胞活化；

　　正在进行其他生物标志物（包括PD-L1表达）研究，以评估Trilaciclib对患者结局的潜在免疫作用；

　　在该研究中，当发生≥70％的事件时，将进行最终的OS分析；

　　有必要进一步评估Trilaciclib联合基于铂类化疗对TNBC的作用。

　　讨论

　　讨论专家表示，该“阴性”试验同时具有临床“阳性”结果：安全性改善和OS获益；尽管最终的OS分析尚未公布，但Trilaciclib联合GC较单纯GC的OS延长超过5个月，值得进一步研究。