前景可待，未来可期：消化道肿瘤免疫治疗新进展

　　我国为消化道肿瘤高发大国，大多数患者确诊时已处于晚期。对于晚期消化道肿瘤，其主要治疗方法——化疗和放疗效果欠佳，复发率和转移率高，患者总体预后较差，迫切需要寻求新的治疗手段。近年来，免疫治疗在多个肿瘤领域如非小细胞肺癌、肾癌、黑色素瘤等都得到了飞速发展，在消化道肿瘤领域也处于探索阶段，是极具前景与希望的新方向。目前，在国内外有大量消化道肿瘤免疫治疗的临床试验正在进行，研究结果备受关注。2019年CSCO学术年会上也报道了消化道肿瘤免疫治疗的最新进展，现将会议亮点汇总如下，以飨读者！

　　晚期胃癌免疫治疗亚洲人群应用探索

　　从胃癌的全球流行病学数据来看，东亚属于“重灾区”。由于胃癌东西方人群的异质性，在发病特征、肿瘤生物学特征、人种遗传背景、分子生物学行为、治疗模式和药物选择等方面都有很大不同，因此，我们更需要来自亚洲人群的研究数据指导临床实践。

　　ATTRACTION 02研究是一项在亚洲人群中开展的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估纳武利尤单抗用于接受过二线或以上治疗后进展的不可切除、经治晚期或复发性胃癌（包括胃食管结合部癌）的疗效及安全性。纳入493位日本、韩国和中国台湾患者，其中台湾患者约占10%。所有患者按2∶1随机接受纳武利尤单抗或安慰剂治疗，主要研究终点是OS。ITT人群中，随访2年的结果已显示纳武利尤单抗较安慰剂可显著降低死亡风险，提高生存率。

　　2019年9月20日，来自中国台湾地区台北荣民总医院的Yee Chao教授在CSCO“晚期胃癌治疗困境与探索”专场中汇报了ATTRACTION 02研究台湾亚组的分析结果。台湾亚组患者获得了与总体人群一致的疗效，纳武利尤单抗较安慰剂显著提高12个月和24个月OS率，降低死亡风险。这一结果对指导中国胃癌患者的治疗将更具实践意义和参考价值。

　　晚期胃癌免疫治疗后线地位巩固，前线持续探索

　　中国胃癌患者约占世界的42%，且发现时晚期患者占比较高。与日韩相比，中国胃癌患者5年生存率明显偏低，预后更差。北京协和医院赵林教授梳理了晚期胃癌免疫治疗的现状和研究进展。

　　赵林教授对ATTRACTION 02研究更新数据进行了解读。随着随访时间的延长，免疫治疗的生存获益持续存在，纳武利尤单抗组CR或PR患者的OS获得了非常可喜的研究结果。真实世界研究进一步证实了纳武利尤单抗在晚期胃癌三线及以上治疗的临床获益，试验结果同RCT研究一致。另一项Ⅱ期单臂研究KEYNOTE-059研究评估了帕博利珠单抗单药在接受过二线及以上治疗的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者中的初步疗效，结果表明，帕博利珠单抗的疗效和安全性良好，在PD-L1阳性患者中缓解率更高。2019年CSCO胃癌诊疗指南更新了免疫治疗的推荐级别，单药PD-1单抗由Ⅲ级推荐提升为Ⅱ级推荐，进一步奠定了免疫治疗在晚期胃癌后线治疗中的重要地位。

　　在晚期胃癌前线治疗和免疫联合治疗方面，研究者也在不断进行探索。赵林教授介绍，目前在二线或二线及以上有免疫联合TKI的REGONIVO研究，免疫联合抗血管的NivoRam研究，及双免疫联合的Checkmate 032等研究正在开展中。而针对于晚期胃癌的免疫一线治疗，目前已有结果的是KEYNOTE-062研究，免疫联合化疗虽未优于化疗，但不妨碍其他研究的推进。Ⅱ/Ⅲ期研究ATTRACTION 04第一部分研究结果已显示免疫治疗联合化疗用于一线治疗令人鼓舞的客观缓解率和无进展生存率。而另一项随机对照Ⅲ期研究CheckMate 649也探索了免疫联合化疗在晚期胃/胃食管结合部癌患者一线治疗的疗效与安全性。该研究的入组人群，化疗方案和研究终点设计均有别于同类研究，目前尚在进行中，期待这两项研究结果为胃癌一线免疫治疗带来新希望。

　　赵林教授最后总结，在胃癌领域，免疫治疗三线研究已经完成，均改善了预后，在其他多个国家或地区获批相关适应症。目前大量的Ⅲ期研究涌向前线及早期治疗，即在新辅助/辅助治疗及一线治疗，这也为胃癌未来的治疗表明了方向。此外，免疫治疗与化疗、靶向治疗等其他药物的联合是未来的发展趋势，有很多研究正在进行，同样值得期待。

　　免疫治疗向MSI-H/MSS mCRC全面进军

　　传统治疗方案在MSI-H转移性结直肠癌（mCRC）中获益较少，免疫治疗已成为MSI-H mCRC新的治疗选择。中山大学附属肿瘤医院陈功教授分享了晚期结直肠癌免疫治疗的新进展。陈功教授介绍到，微卫星高度不稳定/DNA错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）肿瘤呈高度突变的表型，是免疫治疗的合理靶向。而PD-1单抗和抗CTLA-4抗体可通过互补的机制增强T细胞抗肿瘤活性。

　　目前单药免疫治疗已在美国获批用于MSI-H晚期结直肠癌二线及后线治疗。在MSI-H mCRC中已有多项免疫治疗正在进行中。以Checkmate 142研究为例，该研究主要入组来自欧美8个国家的MSI-H/dMMR转移性结直肠癌患者。分为7个队列，其中队列1、2分别探讨了纳武利尤单抗单药或联合伊匹木单抗治疗二线及后线的MSI-H晚期结直肠癌；队列3探讨纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗联合治疗一线MSI-H晚期结直肠癌。在二线及后线治疗中，免疫治疗较其他标准治疗方案（非直接对比）在缓解率和生存获益上，显示出更好的疗效；双免疫联合方案比纳武利尤单抗单药获益更明显。在一线治疗中，免疫治疗也显示出强效和持久的获益。

　　在早期和进展期MSI-H/dMMR mCRC中也开始了免疫治疗的探索，如NICHE研究探讨了双免疫联合在此人群中新辅助治疗的效果，dMMR患者中也观察到显著的病理缓解。

　　MSI-H mCRC仅占晚期CRC的不到5%，MSS型CRC的治疗长久以来一直是难以突破的困局。免疫治疗是否可适用于非选择性患者或MSS mCRC人群是极具探索价值的方向。2019年ASCO上公布的REGONIVO研究中，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗MSS晚期结直肠癌获得令人振奋的客观缓解率，引发关注。Voltage研究探讨了术前放化疗后纳武利尤单抗单药治疗及随后根治性手术治疗MSS局部晚期直肠癌患者的疗效。

　　陈功教授指出，在结直肠癌免疫治疗的未来，应考虑更多形式的联合方案：如联合双特异性抗体、疫苗、溶瘤病毒等，并寻找更多的Biomarker，以筛选更多可适用和获益人群。未来不同的免疫治疗联合方案能否带来更多突破，还需要后续大规模的研究来证实。

　　免疫相关不良反应（irAEs）的认知及管理

　　免疫治疗在肿瘤领域的应用越来越广泛，这类药物的特点就犹如小哪吒“潜力无穷，邪魅淘气”，因为目前还没有一个标志物能准确预测免疫相关不良反应（irAE）的发生，而irAE的发生范围可涉及全身多个器官/系统。东部战区总医院王锋教授带来了irAEs的认知及管理的讲题。在治疗上，irAEs根据严重程度分为4级，应采取不同的管理措施，大多数irAEs可以通过暂停给药±皮质类固醇激素得以控制，且可以逆转。王锋教授以反应性皮肤毛细血管增生症为例，讲解了免疫相关性皮疹的处理方式，以及较常见的免疫相关性腹泻和肠炎和免疫相关性肝炎的处理。最后，王锋教授详细介绍了免疫性肺炎和免疫性心脏毒性的认知及管理，并分享了几个免疫性肺炎和免疫性心肌炎患者的治疗经验，强调应在无症状期及时地给予足量、足疗程激素治疗。

　　总体而言，免疫治疗在消化道肿瘤的探索挑战重重，但我们仍在艰难中前行，也收获了惊喜与希冀。

　　纳武利尤单抗目前在中国大陆仅获批用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。