药物降低乳腺癌风险，你想试试吗？

　　面对“胸前的危机”我们难道只能坐以待毙，时时刻刻小心提防吗？当然不是！最近，美国预防服务工作组（USPSTF）就在JAMA上更新了《药物降低乳腺癌风险》的推荐，不仅要及时发现“敌人”，甚至还主动消灭“敌人”！同时在JAMA及其子刊上发布的还有相关的证据报告、面向患者的总结以及评论文章。

　　接下来，就让我们看看USPSTF如何以攻为守，主动出击！

　　两条推荐：这次的声明说了啥？

　　在此次的声明中，USPSTF针对没有乳腺癌症状且过去没有患过乳腺癌的女性给出了两条推荐意见：

　　对于年龄≥35岁、患乳腺癌的风险增加的女性，USPSTF建议开具减少风险的药物，如他莫昔芬（tamoxifen）、雷洛昔芬（raloxifene）或芳香酶抑制剂（aromatase inhibitors）。（等级B）

　　对于年龄≥35岁、患乳腺癌的风险无增加的女性，USPSTF建议不要使用降低风险的药物。（等级D）

　　为了适用这两条推荐，首先要确定女性的乳腺癌风险。声明中指出，有多种方法可用于识别乳腺癌风险增加的女性，包括正式的临床风险评估工具或直接评估乳腺癌风险因素。USPSTF并不认可任何特定的风险预测工具。虽然有美国国家癌症研究所乳腺癌风险评估工具（National Cancer Institute Breast Cancer Risk Assessment Tool）和乳腺癌监测联盟风险计算器（Breast Cancer Surveillance Consortium Risk Calculator）两种公开可用的工具，但没有确切定义临界值来确定乳腺癌风险增加的女性。

　　USPSTF提出了另一种替代方案：通过评估一系列的风险因素来确定乳腺癌风险增加的女性。这些风险因素包括但不限于：年龄65岁或以上，有1名一级亲属患有乳腺癌；年龄45岁或以上，有1名以上一级亲属患有乳腺癌或有1名一级亲属在50岁前患乳腺癌；年龄40岁或以上，一级亲属患有双侧乳腺癌；在先前的组织活检中发现非典型导管/小叶增生或小叶原位癌等。

　　为了确定具有适用这一预防手段的女性，USPSTF从1887篇文献中精选出了82篇详细分析，共涉及46项研究、超过500万名参与者。在25项涉及乳腺癌风险评估的研究中，18项被认为预测的准确性较低。在这些研究中提出，年龄、初潮年龄、首次生产年龄、一级亲属患乳腺癌人数、先前乳腺活检的结果与乳腺癌风险的评估密切相关。

　　同时，USPSTF还分析了不同药物对于降低乳腺癌风险的效果，以便为女性提供适合的药物。在安慰剂对照试验中，4项涉及2.8万人的研究显示，他莫昔芬能降低31%的乳腺癌风险（RR 0.69， 95％CI 0.59-0.84）；2项涉及1.7万人的研究显示，雷洛昔芬能降低56%的乳腺癌风险（0.44， 0.24-0.80）；2项涉及8424人的研究显示，芳香酶抑制剂依西美坦（exemestane）和阿那曲唑（anastrozole）与浸润性乳腺癌发病率降低55%有关；1项涉及1.9万人的长期随访研究显示，雷洛昔芬用药后的浸润性乳腺癌风险高于他莫昔芬（1.24， 1.05-1.47）。

　　这些药物除了可以降低乳腺癌的风险之外，还可能有其他作用。2项涉及1.6万人的研究指出，雷洛昔芬与椎体骨折风险降低39%相关（0.61， 0.53-0.73）；另外1项涉及1.3万人的研究则指出，他莫昔芬与非椎体骨折风险降低34%相关（0.66， 0.45-0.98）。然而，他莫昔芬和雷洛昔芬也可能增加血栓栓塞事件的风险，其中他莫昔芬引起的血栓栓塞事件比雷洛昔芬更多。此外，他莫昔芬与子宫内膜癌和白内障的风险增加有关，其他如血管舒缩、肌肉骨骼不适等症状则因药物而异。

　　USPSTF指出，在考虑开具降低乳腺癌风险的药物时，乳腺癌风险降低的潜在益处必须与药物不良反应的潜在危害相权衡。在药物的选择上，他莫昔芬、雷洛昔芬和芳香化酶抑制剂可降低绝经后妇女的原发性乳腺癌风险，但雷洛昔芬和芳香酶抑制剂仅适用于绝经后妇女，只有他莫昔芬适用于绝经前妇女。不过，由于缺乏对于最佳使用剂量、最佳用药持续时间的研究，因此没有给出具体的推荐。

　　五个问题：那我到底吃不吃药？

　　考虑到一系列的推荐和相关的证据对于普通大众而言过于复杂，JAMA根据一如既往地通过一页纸、五个问题向患者介绍了药物降低乳腺癌风险的要点。

　　1/ 乳腺癌的风险因素有哪些？

　　乳腺癌的危险因素包括：年龄较大、乳腺癌家族史（尤其是年轻时发病的亲属）、携带BRCA基因突变、胸部放射史（如治疗淋巴瘤）、先前的活检结果异常（如非典型导管/小叶增生、小叶原位癌等），对于有这些风险因素、患乳腺癌风险较高的女性而言，或许可以从服用药物、降低这一风险中获益，有一些工具可供医生评估女性的个人乳房癌症风险以及服用药物是否能带来获益。

　　2/ 什么药物可用于降低乳腺癌风险？

　　用于降低乳腺癌风险的药物包括选择性的雌激素受体调节剂（SERMs，他莫昔芬和雷洛昔芬）以及芳香酶抑制剂（如阿那曲唑和依西美坦）。SERM阻断雌激素对乳腺组织的影响，从而降低乳腺癌的风险，但也可以增强身体其他组织器官对于雌激素的反应，可能会导致子宫内膜癌以及血栓的风险增加。芳香酶抑制剂可防止体内其他激素转变为雌激素，但可能带来潮热、肌肉骨骼疼痛、骨密度降低和骨折风险增加等副作用。

　　3/ 哪些人应该考虑服用药物以降低乳腺癌风险？

　　USPSTF的这一建议适用于过去没有患过乳腺癌且乳腺癌症状的女性。对于经过医生确认属于乳腺癌风险增加人群的女性，USPSTF建议使用药物来降低患乳腺癌的风险；对于风险没有增加的女性，USPSTF建议不要使用药物来降低患乳腺癌的风险。

　　4/ 服用药物降低乳腺癌风险有何利弊？

　　存在令人信服的证据表明，服用他莫昔芬、雷洛昔芬和芳香酶抑制剂至少能够在中等程度上，降低乳腺癌高风险女性侵袭性、雌激素受体阳性乳腺癌的风险。然而，考虑到药物的副作用，服用药物可能会带来较小至中等程度的潜在危害。 因此，仔细的风险评估对于正确权衡用药的利弊很重要。

　　5/ 此次推荐服用药物降低乳腺癌风险的强度如何？

　　USPSTF根据目前的证据得出结论，对于乳腺癌风险增加的女性而言，服用他莫昔芬、雷洛昔芬或芳香酶抑制剂降低女性患浸润性乳腺癌风险，最终具有中等程度净效益，因此给出了等级B（推荐）。然而，对于乳腺癌风险没有增加的的女性，服用这些药物弊大于利，因此给出了等级D（反对）。

　　两则评论：精准医学就此实现？

　　与推荐意见同时发布的还有两篇评论文章。来自美国波士顿布列根和妇女医院的Lydia Pace和Nancy Keating指出，对于乳腺癌风险增加的女性而言，相对风险可降低一半以上，然而实际上降低的绝对风险似乎并不十分显著。在一些研究中将高风险女性定义为5年内患乳腺癌的风险超过1.66%，这相当于一般女性在60岁时的风险，即使使用了药物降低乳腺癌的风险，实际上能够降低的绝对风险也只有0.83%。这意味着需要有120名高风险的女性服用药物才能预防1例乳腺癌的发生，也有计算显示，1000名高风险女性服用5年的药物减少7例乳腺癌的发生。

　　而相对于这些获益，他莫昔芬和雷洛昔芬可能会增加血栓栓塞的风险，他莫昔芬还可能增加子宫内膜癌的风险，与年轻的女性相比，老年女性的这两种风险会更大。芳香酶抑制剂的危害更不确定，虽然在预防乳腺癌的研究中尚未观察到，但在芳香酶抑制剂治疗的研究中，已经发现了患者用药后骨折和卒中风险的增加。此外，这些药物还可能增加围绝经期的症状和骨骼肌肉的不适。这些不良反应可能会让女性无法坚持服药长达5年，实际上降低的乳腺癌风险可能更少。

　　此外，如何确定需要药物干预的女性、相应工具的开发以及阈值的确定仍然不十分清晰。现有的证据显示，对于导管/小叶不典型增生或导管原位癌（DCIS）的女性，3年的低剂量（5mg）他莫昔芬能够降低激素受体阳性DCIS和浸润性癌的风险且毒性有限。

　　另外一篇评论文章来自美国费城Fox Chase癌症中心的Mary Daly和Eric Ross，他们指出相较于避免激素替代、减少饮酒、健康饮食、多多运动等手段来预防和降低患乳腺癌风险，使用药物来达到相同的目的要容易得多。

　　为了作出是否采用药物预防乳腺癌的决定，一系列的模型和收益/风险比被用于指导决策。之前的模型通常会纳入年龄、初潮年龄、首次生产年龄、一级亲属患乳腺癌人数、先前乳腺活检的结果等风险因素，现在的模型则会进一步把BRCA1/2状态、乳房密度、绝经状态、激素替代疗法、体重指数、饮食、酒精、运动，乃至多基因风险评分纳入到评估之中。

　　在利弊权衡的问题上，收益/风险比能够为每名女性量身定制个性化的建议，但这一工具将子宫内膜癌、髋部骨折、肺栓塞和卒中等事件的危害性与侵袭性乳腺癌等同，这可能并不合适。同时，目前的模型和工具也未考虑到未生育、肥胖、心血管疾病等其他风险因素。

　　这些模型和收益/风险比在临床上的适用性进一步阻碍了药物降低乳腺癌风险的应用，复杂的评估过程以及费时费力的决策解释工作，使得这一手段的应用越来越少。USPSTF最新的推荐建议中也指出，现在的医学不再是一刀切的时代，精准医学的时代要求更多有效复杂的工具来量化干预手段对每个人带来的收益和风险。然而，想要真正做到这一点，我们可能还有很长的路要走……