肺癌患者免疫治疗序贯奥希替尼会导致严重不良反应？丨肺癌资讯

　　文丨辛迪

　　来源丨医学界肿瘤频道

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　　PD-L1抑制剂序贯奥希替尼，

　　需警惕严重免疫相关不良事件

　　晚期NSCLC的治疗模式正在迅速变化。将多种新疗法同时引入标准实践，可导致有关最佳治疗顺序和意外重叠毒性的临床挑战。

　　美国纪念斯隆凯特琳癌症中心H A Yu和M D Hellmann等的研究[1]显示，PD-1/PD-L1抑制剂序贯奥西替尼与严重免疫相关不良事件（irAE）相关，并且在最近接受PD-1/PD-L1抑制剂的患者中最常见。然而，当PD-1/PD-L1抑制剂序贯其他EGFR-TKI时，未观察到irAE，可见治疗与irAE的关联似乎对奥西替尼具有特异性。

　　奥西替尼是第三代EGFR-TKI，已获批用于转移性EGFR突变型肺癌患者的一线治疗。抗PD-1/PD-L1抗体已被纳入几乎所有NSCLC患者的常规治疗中。尽管表面上作用机制不相关，但人们越来越担心PD-1/PD-L1抑制剂联合EGFR-TKI治疗可能增加毒性风险。例如，由于间质性肺病发生率高，durvalumab（抗PD-L1）联合奥西替尼（TATTON）的Ib期临床试验停止了，人们不得不担心其治疗毒性。

　　该研究纳入2011年3月-2018年9月在纪念斯隆凯特琳癌症中心接受PD-1/PD-L11抑制剂（帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、atezolizuma或durvalumab）和EGFR-TKI治疗的EGFR突变NSCLC患者，无论药物或给药顺序如何（n=126），并对患者记录进行审查以确定严重（3-4级）毒性。

　　结果显示，所有接受PD-1/PD-L1抑制剂序贯奥西替尼的患者中，15%（6/41)出现严重irAE。相比之下，接受奥西替尼序贯PD-1/PD-L1抑制剂（0/29）或PD-1/PD-L1抑制剂序贯其他EGFR-TKI（阿法替尼或厄洛替尼，0 /27）治疗的患者中，均未发现严重irAEs。

　　irAE常发生在开始奥西替尼治疗的前几周，中位时间为20天（14-167天）。在大多数irAE病例中，从最后一剂PD-1/PD-L1抑制剂至奥西替尼开始使用的时间间隔较短（中位23天，范围为17-299天）。严重irAE最常见于那些在最后一剂PD-1/PD-L1抑制剂治疗的3个月内开始使用奥西替尼者（5/21，24%），然后依次是> 3-12个月（1/8，13%）、> 12个月（0/12，0%，图1）。

　　所有发生irAE的患者都需要类固醇治疗，且大多数患者需住院。

　　研究者指出，PD-1/PD-L1抑制剂序贯奥西替尼与严重irAE（肺炎和结肠炎）有关。重要的是，奥西替尼与PD-1/PD-L1抑制剂之间相互作用导致严重irAE，这似乎是药物特异性而非类别特异性。毒性似乎在时间上与最后一剂PD-1/PD-L1抑制剂使用相关，并且通常在开始使用奥西替尼几周内产生。临床医生需意识到这种潜在的相互作用，以最大限度地减少意外毒性，并确定晚期肺癌患者可用疗法的最佳选择和排序。

　　研究者表示，该研究强调了在选择NSCLC患者的初始治疗时需慎重考虑，对最近接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的患者考虑使用奥西替尼时应谨慎。在开始使用奥西替尼后，这些毒性似乎很快出现，需要立即识别，以便进行适当治疗。若在短时间内进行从PD-1/PD-L1抑制剂到EGFR-TKI的序贯治疗，应密切监测患者，并且厄洛替尼可能是潜在的替代方案。进一步调查毒性机制和相关临床情况，将有助于更好地指导患者护理。

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　　抗核抗体阳性NSCLC，

　　PD-1抑制剂治疗或生存预后不佳

　　ANA是否影响PD-1抑制剂的治疗尚不清楚。日本九州大学胸部疾病研究所Isamu Okamoto等的研究[2]显示，PD-1抑制剂可以安全地给予ANA阳性晚期NSCLC患者，其未罹患明显恶化的自身免疫性疾病，但具有高滴度ANA的患者可能需要密切监测。ANA可能与PD-1抑制剂治疗的不良结果有关。

　　靶向PD-1/PD-L1轴的免疫检查点抑制剂（ICI）治疗晚期NSCLC表现出显著疗效，已成为该类患者的标准疗法。这些药物通常耐受性良好，但30%-70%接受治疗者发生irAE。尽管大多数irAE可通过免疫抑制和支持治疗管理，但尚不清楚哪些患者可能发生严重irAE，及早识别并治疗irAE尤为重要。

　　ANA是一组可识别核大分子及其相关复合物的自身抗体。虽然ANA是某些自身免疫疾病的重要血清学标志物，常在类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮患者中被检出，也常在各种癌症患者的血清中被检出。研究表明，ANA可能与致癌作用有关，代表着一种自身免疫前或免疫异常的状态。但这种异常是否会影响ICI的安全性或疗效尚不得知。

　　该项研究旨在晚期NSCLC患者中调查ANA阳性是否影响ICI的安全性和有效性。研究者回顾性分析了接受单药PD-1抑制剂治疗的晚期NSCLC患者的临床资料，包括ANA状态。

　　结果显示，总纳入83例接受纳武利尤单抗或帕博利珠单抗单药治疗的NSCLC患者，18例（21.7%）为ANA阳性（血清稀释度超过1：40）。开始PD-1抑制剂治疗时，所有患者均无自身免疫疾病活动症状。

　　尽管免疫相关不良事件（irAE）发生率随着ANA滴度增加而趋于增加，但其在ANA阳性患者（6/18，33.3%）和ANA阴性患者（21/65，32.3%）之间无显著差异。

　　研究者表示，该研究结果提示具有高ANA滴度的患者的免疫系统可能更具反应性，更有可能在暴露于ICI时引起irAE，因此在PD-1抑制剂治疗期间应密切监测这些患者。

　　ANA阳性患者和ANA阴性患者的客观缓解率（ORR，27.8% vs 29.2%）无显著差异。然而，ANA阳性患者的无进展生存期（PFS，2.9个月vs 3.8个月，p=0.03）和总生存期（OS，11.6个月vs 15.8个月，p=0.03）显著短于ANA阴性患者。

　　调整回归模型中ANA、性别、东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态和临床分期因素，ANA阳性仍是PFS（HR 2.06）和OS（HR 2.31）的显著不良预后指标。

　　在PD-1抑制剂治疗之前，67例患者接受了细胞毒性化疗，其中12例为ANA阳性患者，51例为ANA阴性患者，两者之间的ORR（33.3% vs 23.5%）和PFS（6.9个月vs 5.4个月）均无显著差异。

　　研究者指出，上述结果表明，ANA阳性患者往往更早出现对ICI的抗性。鉴于ANA与免疫紊乱密切相关，ANA阳性患者的免疫系统异常，这可能引起早期耐药而限制从PD-1抑制剂治疗获益。

　　研究者还表示，ANA水平可为评估ICI治疗的毒性和功效提供免疫反应性的量度。但尚需要进一步的研究来证实其研究结果。

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　　局部巩固治疗可改善寡转移NSCLC的生存

　　一项美国的研究[3]显示，对原发病灶及所有转移灶进行积极巩固治疗，似乎与同步寡转移NSCLC患者的OS改善相关。该研究结果即将在美国圣地亚哥于3月14-16日召开的多学科胸部癌症研讨会上发布。

　　“全面的局部巩固治疗与持久的长期生存相关，1年和5年生存率接近于观察到的早期肺癌生存，”MD安德森癌症中心Erin M. Corsini博士在新闻发布会上表示。“鉴于我们的研究结果推测，患有腺癌、胸内疾病负担低和无骨转移的患者最有可能获得持久的生存益处。”

　　在该项回顾性、单中心研究中，Corsini及同事对194例IV期NSCLC且有3个或更少同步转移性病变的患者进行分析。患者中位年龄为62岁，男性111名。其中，149例患有腺癌，136例有2~3个远处转移灶（脑，n=86；骨，n=51；肾上腺，n=36；肝，n=7）。

　　大多数患者（n=175）接受全身治疗，还接受了原发病灶（n = 145）、所有远处转移灶（n = 147）和所有疾病部位（n = 121）的局部巩固治疗。

　　中位随访52.3个月，所有患者的中位OS为26.5个月。

　　对原发肿瘤进行局部巩固治疗的患者相比未接受该治疗的患者，其局部区域进展率较低（21% vs 43%，P<0.01）。

　　接受全面的局部巩固治疗患者的OS长于未接受该治疗者（29个月vs 23个月）。此外，全面的局部巩固治疗与更高的1年（85% vs 72%）、3年（43% vs 35%）和5年（32% vs 19%）生存率相关。

　　当应用于所有疾病部位时，全面的局部巩固治疗似乎与OS改善相关（HR=0.67）；当应用于原发病灶时，这一趋势仍存在（HR=0.71）。然而，对远处转移灶的巩固治疗似乎与生存获益无关（HR=0.77）。

　　多变量分析结果显示，OS改善与对所有疾病部位（HR=0.68）和腺癌组织（HR=0.71）的全面局部巩固治疗独立相关。单变量分析显示，一线全身治疗的进展与死亡风险增加相关（HR=1.87）。