口服抗凝药走进门诊预防癌症VTE是否可行？

　　静脉血栓栓塞（VTE）是癌症患者常见的并发症，严重影响患者的生存，目前VTE预防主要用于住院患者，但不可忽视的是，很多门诊患者也存在风险。

　　本月新英格兰医学杂志在线发表了两项临床试验结果，这两项研究均关于直接口服抗凝剂用于预防高风险门诊癌症患者的VTE。

　　作者：唐橙。

　　利伐沙班试验

　　CASSINI试验评估了利伐沙班（Xarelto，Janssen）用于实体瘤或淋巴瘤患者血栓预防的疗效和安全性，所有患者均处于VTE的中高风险（Khorana评分≥2），并开始门诊化疗。

　　共841名无深静脉血栓形成（DVT）的患者被随机分配至利伐沙班组（剂量为10 mg/d）或安慰剂组，最多使用180天，每8周进行一次筛查。主要疗效终点是客观证实的症状性或无症状的下肢近端DVT，症状性上肢或下肢远端DVT，症状性或偶发性肺栓塞和VTE相关性死亡。

　　在仅评估治疗期间的预先指定的分析中，两组之间的差异具有统计学意义。利伐沙班组的VTE事件发生率为2.6％，而安慰剂组为6.4％（P = 0.007）。此外，利伐沙班治疗与大出血发生率低相关：利伐沙班组为2%（8例/405例），安慰剂组为1%（4例/404例）（HR，1.96; 95％CI，0.59-6.49）。

　　阿哌沙班试验

　　在AVERT试验中，在类似的患者群体中评估了另一种直接口服抗凝血剂阿哌沙班（Eliquis，BMS）的功效和安全性。在这项研究中，574名患者被随机分配至阿哌沙班组（2.5mg，每日两次）或安慰剂组。所有患者Khorana评分≥2，并开始门诊化疗。

　　主要疗效结果是在180天的随访期间客观记录的静脉血栓栓塞，而主要安全性结果是大出血事件。

　　在纳入意向治疗分析的563名患者中，阿哌沙班组4.2％（12/288）报告了VTE，安慰剂组为10.2%（28/275）（HR，0.41; 95％CI，0.26-0.65）。阿哌沙班与安慰剂相比，VTE发生率显著降低（P <0.001），符合研究主要终点。

　　在意向治疗分析中，阿哌沙班组10例（3.5％）和安慰剂组5例（1.8％）出现大出血（HR，2.00; 95％CI，1.01-3.95; P = 0.046）。治疗期间，阿哌沙班组6例（2.1％）和安慰剂组3例（1.1％）出现大出血（HR，1.89; 95％CI，0.39-9.24）。

　　在研究安全性终点时，研究人员发现阿哌沙班与安慰剂组的主要出血率明显较高（分别为3.5％和1.8％; HR，2.00），但治疗期间的分析中，阿哌沙班的大出血发生率并不高（阿哌沙班组2.1％，安慰剂组1.1％; HR，1.89）。各组间主要出血并发症的差异主要是由于与阿哌沙班相关的胃肠道出血，血尿和妇科出血的发生率较高。

　　讨 论

　　有些试验评估了低分子量肝素（LMWH）在不同类型的转移性或局部晚期实体癌接受化疗的门诊患者中的应用。接受LMWH治疗的患者与服用安慰剂的患者相比，症状性VTE的风险降低约50％。

　　然而，安慰剂组中症状性VTE的发生率以及组间风险的绝对差异太低，还不能形成有力的推荐证据。一些国际指南建议仅在高危患者中考虑抗血栓预防。

　　目前有几种方式来识别高风险VTE癌症患者，包括使用Khorana评分（由CASSINI试验主要作者在2008年开发的结合癌症类型的风险评估算法），治疗前血液学因素和BMI。Khorana评分是这两项试验的“基石”，但其在某些癌症表现不佳，如肺癌。此外，Khorana评分中未考虑所施用的化疗类型。

　　最近的这两项研究，综合数据并未显示接受直接口服抗凝药物的患者与安慰剂组患者的死亡率存在显著差异。并且，一些最常见的癌症，如结肠直肠癌，乳腺癌和前列腺癌，在两项试验中代表性不足。

　　这些考虑可能会限制AVERT和CASSINI试验的普遍性，需要更多个体癌症类型或个体化疗药物的数据，才能进一步推广口服抗凝药物用于门诊化疗患者预防VTE。

　　小结

　　总体而言，AVERT和CASSINI试验表明，使用这些药物用于门诊癌症患者血栓预防是安全有效的。但试验涉及个别类型的患者，要想普遍应用，还需要更多临床数据支持。