注意！我国年轻乳腺癌患者治疗有哪些要点？

　　作者丨中山大学肿瘤防治中心肿瘤科 青青子衿

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　2018年本届CSCO年会上，来自上海交通大学医学院附属仁济医院的陆劲松教授结合国内外的相关研究介绍了目前中国年轻乳腺癌的特点和治疗要点。

　　一

　　中国年轻乳腺癌的特点

　　近年来，年轻乳腺癌患者的发病率呈直线增加趋势。GRELL研究对欧洲7国乳腺癌流行病学数据进行分析，结果显示1990-2008年间，乳腺癌发生率以1.2%年的速率增长，而15-34岁的年轻乳腺癌患者发病率增加最为显著。

　　亚洲年轻乳腺癌发病比例显著高于西方国家。在美国，50岁以下乳腺癌患者仅占21%，而我国50岁以下乳腺癌患者达57.4%，绝经前乳腺癌患者的比例更高，达62.9%（图1）。

　　图1

　　乳腺癌患者越年轻复发率越高。一项研究显示，乳腺癌患者中≤45岁的复发率明显高于≥65岁的患者（图2）。

　　图2

　　在2007年，陆教授团队对不同年龄组乳腺癌患者的10年总生存率进行了研究，结果显示，患者越年轻，死亡风险越高，<35岁 10年总生存（OS）率为72%，>35岁10年OS率为79%（图3），差异有统计学意义。

　　图3

　　而且，对不同年龄组乳腺癌患者随访10年的死亡风险比较发现，1-10年的间段内，小于35岁的乳腺癌患者平均的死亡风险率明显高于大于35岁的患者（图4）。

　　图4

　　二

　　年轻乳腺癌的治疗要点

　　中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南指出辅助内分泌治疗对雌激素受体（ER）和（或）孕激素受体（PR）阳性的乳腺癌患者至关重要。2018年NCCN指南：激素受体阳性的年轻乳腺癌患者，无论年龄、淋巴结状态或是否接受辅助治疗，均应接受辅助内分泌治疗。BCY3（第二次年轻乳腺癌国际共识指南）：所有激素受体阳性患者均应接受辅助内分泌治疗（推荐级别IA）。

　　绝经前HR+乳腺癌更具有挑战性。NCCN指南指出，卵巢抑制剂（OFS）+芳香化酶抑制剂（AI）/他莫昔芬（TAM） 应用5年是绝经前HR+早期乳腺癌患者的标准内分泌治疗。

　　TAM在OFS的基础上能进一步提高治疗效果么？SOFT研究纳入3047例患者，随机分为三组，一组用TAM 5年，一组用TAM+OFS 5年，第三组应用依西美坦+OFS 5年，8年随访结果显示OFS+TAM/AI显著改善绝经前整体人群无病生存（DFS），与单用TAM相比，TAM+OFS、依西美坦+OFS组患者生存明显获益（图5），OFS+TAM/AI显著改善绝经前所有亚组人群的DFS，尤其是在小于35岁的乳腺癌患者中获益显著（图6）。

　　图5

　　图6

　　在西方研究中证实了TAM+OFS能够提高治疗效果，亚洲的年轻乳腺癌患者能否从中获益呢？来自亚洲的III期临床研究----ASTRRA研究，探讨TAM辅助OFS在年龄<45岁的绝经前HR+早期乳腺癌中影响，研究结果显示相比单药TAM，OFS+TAM显著改善DFS，降低31.4%的复发风险（图7）。同时，两者联合应用也显著改善OS，降低69%的死亡风险（图8）。

　　图7

　　图8

　　在绝经后乳腺癌患者中AI疗效优于TAM，在绝经前应用OFS的基础上，AI是否优于TAM？TEXT-SOFT联合研究纳入2672例患者，比较了TAM+OFS与依西美坦+OFS对乳腺癌患者的生存影响，中位随访9年结果显示，AI+OFS 相比TAM+OFS持续显著改善DFS（图9）。

　　图9

　　年轻乳腺癌患者应用OFS的依从性如何？生存质量如何？在TEXT-SOFT研究中，报道了年龄小于35岁年轻女性治疗依从性以及生存质量的评估，结果显示<35岁与>35岁患者相比，治疗依从性、生活质量评分没有明显降低（图10）。

　　图10

　　年轻患者面临生育要求，OFS能否降低化疗所致的卵巢损伤，相对保护生育的功能？对ER阴性患者是否有使用价值呢？我们知道，早期乳腺癌化疗诱导的卵巢早衰（CIOF）发生率高，早期乳腺癌化疗诱导的卵巢早衰发生率在化疗后2年仍有38.3%。女性的卵泡自出生时不再增加，化疗导致的卵泡凋亡将直接耗竭卵巢的储备，因此化疗所导致的卵巢损伤是不可逆的。年龄越大化疗诱导的卵巢早衰发生率越高，如图11所示，≥40岁的患者CIOF发生率为94.6%，<35岁的患者CIOF发生率为50%。

　　图11

　　尽管<30岁的患者CIOF发生率相对较低，但并不代表其卵巢功能未受损，远期CIOF发生率尚不清楚。一项纳入257例患者的随机、对照研究——POEMS研究，研究设计为一组患者应用化疗+戈舍瑞林，一组患者单纯应用化疗，结果显示显示戈舍瑞林可用于乳腺癌辅助化疗期间的卵巢保护。

　　在ER-的患者中，戈舍瑞林是否具有卵巢保护作用？对生存预后有怎样的影响？令我们惊讶的是，POEMS中位随访5.1年结果显示戈舍瑞林能够显著降低HR-乳腺癌患者复发风险，也就是说，即使在激素受体阴性的患者中应用卵巢功能抑制剂仍能使其取得临床获益。

　　一项研究对早期乳腺癌患者化疗期间应用GnRHa行暂时卵巢功能抑制的RCT中的原始数据进行系统性回顾和meta分析，结果显示GnRHa 可显著减少HR+及HR-乳腺癌患者卵巢早衰的发生率，如图12所示，应用GnRHa组患者的卵巢早衰发生率为14.1%，未使用GnRHa患者的卵巢早衰发生率为30.9%，GnRHa显著降低卵巢早衰发生率16.8%。

　　图12

　　最后，陆劲松教授总结年轻乳腺癌患者的特点及诊治要点：

　　（1）年轻乳腺癌具有较高的复发、转移、死亡风险。

　　（2）TAM和OFS联合应用可进一步提高疗效。

　　（3）AI+OFS疗效优于TAM+OFS。

　　（4）OFS并未降低小于35岁年轻乳腺癌患者的生活质量。

　　（5）OFS可以保护生育功能，并且还能够使激素受体阴性的患者临床获益。