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朱笕青教授:卵巢生殖细胞瘤保留生育功能的策略

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2018-09-29 00:07:16中国妇产科在线

  一、概述

  卵巢恶性生殖细胞肿瘤(malignant ovarian germ cell tumors, MOGCTs)在亚洲及我国约占卵巢恶性肿瘤的12%-25%,多发于青少年女性和儿童。MOGCTs包括无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤卵黄囊瘤(又称内胚窦瘤)、胚胎癌、原发性绒癌以及混合性生殖细胞肿瘤等多种组织病理学类型,前三者最常见,占所有MOGCTs的70%以上。由于无性细胞瘤与其他非无性细胞瘤在生物学行为上有所差别,在治疗上需区别对待。

  由于MOGCTs好发于10-30岁的青少年女性,许多患者有生育要求。手术是治疗MOGCTs的主要手段,根据分期不同及是否需保留生育功能而采取手术方式也不相同。除了少数早期患者外,大多数患者需在术后接受辅助化疗。MOGCTs对化疗十分敏感,因此保留子宫及对侧附件的保守性手术几乎适用于任何期别的MOGCTs。

 

  二、保留生育功能的治疗

  1、卵巢癌分期

  Ⅰ期:病变局限于卵巢

  Ⅱ期:病变累及一侧或双侧卵巢伴盆腔扩散(骨盆边缘下方)。未累及腹腔。

  Ⅲ期:病变累及一侧或双侧卵巢,并且病变播散超出盆腔,累及到腹膜腔,或者腹膜后淋巴结转移。

  Ⅳ期:远处转移(病变超出腹膜腔以外,或腹腔内实质脏器受累)

  2、治疗原则

  根据患病女性有无生育要求来选择手术方式。若无生育要求,实施全面的手术分期;若有生育要求,则行保留对侧附件及子宫的手术分期。无性细胞瘤Ⅰ期或未成熟畸胎瘤Ⅰ期G1,术后可不化疗,进行严密随访。除此之外的其它患者均需辅助化疗(包括任何期别的胚胎性癌或内胚窦瘤、Ⅱ~Ⅳ期无性细胞瘤、 Ⅰ期G2/G3或Ⅱ~Ⅳ期未成熟畸胎瘤等)。

  3、手术分期步骤

  MOGCTs手术分期参照上皮性卵巢癌,1.抽取腹水或冲洗盆、腹腔行脱落细胞检查;2.尽可能完整取出卵巢肿瘤,避免包膜破裂,并送冰冻切片;3.全面探查及评估所有腹膜、肠表面、横膈、肝表面,粘连或可疑之处行活检;4.若无明显种植灶,则腹膜随机取样活检,包括子宫直肠窝、膀胱浆膜面、两侧盆侧腹膜、两侧结肠旁沟、横膈面;5.全子宫双附件切除术(需生育者则保留子宫和对侧附件);6.横结肠水平下切除大网膜,两侧盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结切除(取样);7.对于晚期MOGCTs,尽可能切除所有的肉眼可见腹盆腔转移结节,至少残留灶不超过1cm,尤其是非无性细胞瘤。

  4、保留生育功能手术的可行性

  1.除10-15%的无性细胞瘤外,其它MOGCS多为单侧卵巢发病;2.肿瘤的转移和复发几乎不累及对侧卵巢和子宫;3.对以铂类为基础的联合化疗高度敏感;4.部分肿瘤有特异性肿瘤标志物(AFP, hCG, LDH),敏感度高,便于病情监测;5.联合化疗对MOGCTs患者内分泌和生殖功能的影响在很大程度上可逆,并研究探索出一些在化疗中保护卵巢功能的方法。

  5、手术方式

  (1)无生育要求:包括全子宫双附件切除、部分大网膜切除、腹主动脉旁及盆腔淋巴结取样术、盆腹腔腹膜多点活检及脱落细胞送检。对于晚期患者应尽可能切除盆、腹腔肉眼可见转移灶,尤其是非无性细胞瘤的MOGCTs。

  (2)有生育要求:手术范围同上,但保留子宫和对侧附件。术中探查对侧卵巢无异常,一般不推荐对侧卵巢活检,以避免因粘连或卵巢功能衰竭引起继发性不孕

  (3)有人认为无性细胞瘤双卵巢受累率高,建议常规对侧卵巢活检,但楔形切除可能使15%的患者卵巢功能衰退,因而宜在冰冻切片确诊,且对侧卵巢肉眼观可疑的情况下实施。

  以往认为MOGCTs患者保留生育功能仅限于Ⅰ期,现认为只要病变未累及对侧附件及子宫,任何期别均可行保留生育功能的手术。若双侧卵巢均受累但生育要求强烈,可考虑切除双侧卵巢,但保留子宫,治疗结束后经辅助生殖技术(借卵)完成生育。但这一治疗方式难度大,涉及复杂的伦理问题,目前国内尚未开展。而无性细胞瘤对化疗高度敏感,即便双卵巢发病,只要术中观察到正常卵巢组织,可以考虑行一侧卵巢切除而另一侧卵巢肿瘤剥除术,或者双侧卵巢肿瘤剥除术。

  6、淋巴结切除?

  对于已经完成生育的成年妇女需实施淋巴结切除以便精确分期。而儿童和青少年患者行淋巴结清扫尚有异议。有人认为MOGCTs对化疗敏感,即便复发也可用挽救性化疗补救,手术范围的大小并非影响生存的关键因素,而残留灶的大小是影响预后的独立因素。腹膜后淋巴结清扫术尽管可以发现隐匿的转移淋巴结,但亚临床状态的转移淋巴结仍可能被化疗消灭。有研究显示早期MOGCTs患者行淋巴结切除术或有淋巴结阳性皆非影响生存的独立预后因子。故欧洲肿瘤内科协会(European Society for Medical Oncology,ESMO)建议对于青少年患者术中可仅切除探查有异常的淋巴结。

  7、大网膜切除?

  浙江省肿痛医院资料显示42例肉眼观早期的MOGCTs,切除了大网膜或部分大网膜,仅1例术后病理提示大网膜转移。复旦大学附属妇产科医院报道49例,无一有大网膜转移。我们认为早期患者大网膜转移率低,若肉眼观正常且术后需化疗者,可以省略不切。NCCN指南也提出,对儿童和青少年的早期MOGCTs可不行全面的手术分期。

  8、复发患者保留生育功能问题

  对于复发MOGCTs患者行保留生育功能的治疗仅有个案报道,缺少大样本的研究。再次手术是否可以继续保留未受累的对侧附件及子宫仍无定论。


  三、保护生育力

  1、妊娠和生育能力

  浙江省肿瘤医院2003年1月至2010年12月间实施保留生育功能手术的MOGCTs患者共31例。5年总生存率为83.6%,化疗期间停经率为86.2%,停止化疗后所有患者月经周期逐渐恢复,部分患者经量较化疗前有所减少,妊娠率为60.0%。综合其他文献, 多数MOGCTs患者术后化疗期间会出现闭经,约90%患者能恢复正常月经周期,月经周期恢复正常多发生在化疗结束后2-3月。然而月经恢复并不等于卵巢功能恢复正常,部分患者生育功能会受到化疗影响,妊娠率大约在56%~86.7%,可能与化疗方案中的顺铂对卵巢的损伤有关。有学者认为超过3周期的含铂化疗会显著降低生育能力。

  2、化疗中卵巢功能保护方法

  如何更好地保护卵巢功能以便能日后完成生育,许多研究仍在探索之中。诸如卵子及胚胎冷冻保存,卵巢组织的冻存与移植,化疗期间采用激素疗法使卵巢“休眠”等等。一些研究采用肌注GnRH-a来保护卵巢功能,认为这种保护作用较为肯定。但仍缺乏高级别的随机对照研究证据支持。有报道口服避孕药也可能对卵巢功能具有保护作用。

  2017年有研究证实mTOR抑制剂对小鼠生育能力的保护。雌性小鼠每周用环磷酰胺治疗,随后随机分组,接受依维英司(mTOR1抑制剂)或INK128 ( mTOR 1/2抑制剂)治疗,对照组则不用药。结果发现:化疗联合mTOR抑制剂治疗的小鼠平均每窝产幼仔7.4只,而对照组仅3.4只 。此外,不用mTOR抑制剂治疗的小鼠原始卵泡数量减少64%。研究显示:mTOR抑制剂保护了卵巢储备、原始卵泡数量、血清抗苗勒氏管激素水平及生育能力。化疗导致小鼠的后代减少可以被mTOR抑制剂逆转。通过把mTOR活性降低2-4倍从而保护了卵巢功能及生育能力。这一发现表明,在化疗时有可能通过药物来实现生育功能的保留。

  综上所述,鉴于MOGCTs多为未生育的早期患者,保留生育功能手术的安全性已得到证实。减小手术范围(诸如不常规切除大网膜、淋巴结)是否可以作为保留生有功能患者的标准术式,仍需进一步随机对照研究证实。化疗期间卵巢功能保护的安全性,有效性亟侍解决。诸如GnRH-a等药物的确切价值、以及对化疗疗效是否有影响等,均值得进一步研究探索。生育功能的恢复而非仅仅月经周期的恢复,也是关注的重点。

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