癌症与血栓——鸡生蛋，还是蛋生鸡？

　　作者丨贾刚 东南大学 / 河南省人民医院

　　来源丨医学界肿瘤频道

　　癌症与血栓二者关系密切。一方面，肿瘤患者发生血栓的风险升高4.1倍，而化疗者则升高6.5倍；另一方面，在所有静脉血栓栓塞（VTE）患者中，癌症患者占20%，其中接受化疗的患者约占所有VTE患者的13%。

　　从机制上说，癌症容易并发血栓，尤其是静脉血栓，与以下因素有关：

　　血小板、纤维蛋白原等促凝物质增多；

　　肿瘤压迫致血流瘀滞；

　　主动或被动的活动减少、长期卧床引起血流变慢；

　　一些抗肿瘤治疗因素（手术、静脉置管、他莫昔芬等药物）的并发症、副作用；

　　放化疗导致患者呕吐、腹泻，容易合并脱水，造成血液浓缩等。

　　所以，对于血栓发生风险较高的患者，建议在癌症诊断明确之后，即可以考虑开始预防性抗凝治疗。然而，问题是仍然有相当数量的癌症患者在刚被诊断或者诊断之前已经有了血栓，对于这部分患者其治疗仍相当棘手，预后也更差。

　　基于癌症和血栓的紧密关系，一部分人首先跳出了“癌症患者”的限制，把目光盯在了血栓患者（未诊为癌）身上，试图揭示这部分患者是否具有更高的患癌风险，以及二者的相互关系究竟为何。

　　丹麦的研究人员通过大量的临床病例观察发现，下肢动脉血栓患者比未发生血栓的正常人患癌症的风险大大增加，且与更差的预后有关，研究成果发表在循环领域的杂志《Circulation》（作为肿瘤医生，深感惭愧）。

　　是不是有点鸡生蛋、蛋生鸡的意思？再次验证了那句话：只有想不到，没有做不到。

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　　下面让我们来看看他们得出怎样的结论，又是如何得出的。

　　目前已经明确，下肢静脉血栓/肺栓塞可作为癌症的症状之一出现，并且预示着较差的预后。然而，动脉性血栓是否是肿瘤的先驱症状并导致更差的预后尚未被研究，亦未可知。

　　因为，动、静脉血栓的形成机制还是有很大的不同，不能简单地把静脉血栓的结果直接外推到动脉血栓上。

　　本文对1994-2013年间丹麦全国范围内的6600名首发下肢动脉血栓患者跟踪随访，直到他们被确诊为癌症、移民他国、死亡或者到2013年11月30日（随访结束日）。

　　通过对年龄、性别和年份等因素标准化处理，并与同一时期没有下肢动脉血栓的正常人群进行对比，评价了血栓形成和癌症发生及其部位特异性的关系，并进一步探讨了血栓形成对癌症全因死亡率的影响。

　　研究发现：

　　下肢动脉血栓是隐匿性癌症的预测因子，尤其对于吸烟相关性肿瘤，如肺癌、胰腺癌、膀胱癌等。

　　癌症大多发生在血栓被诊断之后的3个月以内，并且血栓的形成也增加了这些癌症患者的死亡风险。研究中共观察到772人被最终确诊为癌症。

　　从时间上看，在被诊断下肢动脉血栓之后的6个月内有2.5%的患癌风险，而这个风险在之后的20年内则增加为17.9%。

　　从发病率上看，在最初的6个月内，血栓组与无血栓组的癌症的标准化发病率之比是3.28；此后在7-12个月之间，乃至在12个月之后，该比值一直大于1，说明血栓组癌症发病率一直高于无血栓组，这种现象在包括肺癌在内的吸烟相关肿瘤中尤其明显。

　　此外，癌症诊断前有下肢动脉血栓还缩短了癌症患者的生存期。具体而言，血栓形成增加了结肠癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌的全因死亡率，而对前列腺癌则无影响。

　　得到这些结果之后，作者并没有想当然地认为下肢动脉血栓是癌症发生的危险因素，而是比较审慎而明智地提出：

　　在癌症自身没有临床显露之前，其引起的下肢动脉血栓首先表现出来。也就是说，二者之间很可能是“前果后因”的反向因果关系，即表面上血栓先于癌症出现，而实际上血栓只是已经发生的癌症的表露形式。

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　　一个值得深思的现象是，观察中发现在6个月之后，血栓组仍有相当数量的癌症被诊断出来，而且明显多于无血栓的对照组。这一点充分说明了部分癌症的隐匿性，同时也证明了血栓作为癌症“预测”因子的价值所在。

　　从机制上，隐匿性癌症可以通过多种机制引起血栓，比如：合并心房纤颤等慢性基础病、高凝及血栓前状态、急性炎性因子增加、异常蛋白血症、临近血管的收缩引起血流瘀滞等。

　　本研究发现，和下肢动脉血栓发生率明显相关的癌症有：肛门癌，肛管癌，后腹膜肿瘤和腹膜癌等。分析其中一个主要的原因是，这些部位的肿瘤可以对下肢血管的近端血管形成压迫，并破坏血管壁，从而更容易形成血栓和栓塞。

　　值得一提的是，由于白细胞瘀滞、血粘度增加、高凝状态等因素的存在，白血病的血栓发生风险也明显增加。

　　有意思的是，当对发生下肢动脉血栓的患者应用抗凝和抗栓治疗后，其癌症的发生风险有一定程度的下降，印证了之前研究揭示的华法林的抗癌作用。

　　然而，研究者认为这种抗癌作用很可能依赖于对GAS6-AXL信号转导通路的抑制，因为尚无证据证明与抗凝作用本身有关。

　　所以，综合以上发现和既往研究结果，推测癌症和下肢动脉血栓，很可能不是简单的“因”与“果”的关系，即不是“蛋和鸡”的关系。

　　不排除在某种程度上二者互为因果，但更为合理的解释可能是二者有一个共同的驱动因素，即它们是同一颗“树”上的两片“叶子”，而不是“树根”与“树叶”的关系。

　　该研究思路新颖、开阔，是首个关注下肢动脉血栓和癌症关系的研究，其最大的优点在于基于庞大人群的完整随访观察，最大程度地避免了选择的偏倚对结果造成的影响，提高了结论的可信度。

　　通过本研究，作者认为：

　　下肢动脉血栓是癌症发生的危险预测信号，尤其对于吸烟相关的癌症，这种风险在血栓形成之后的3个月内最高；同时，下肢动脉形成也是结直肠癌、肺癌、膀胱癌、乳腺癌等癌症的全因死亡风险预测因子。

　　据此作者建议：

　　在首次诊断下肢动脉血栓时，可以对患者进行机会性筛查其相关癌症的症状、体征，或许是一种谨慎而明智的选择。然而，通过筛查能否改善这部分病人的总体预后仍然不得而知，有待于进一步的研究观察。

　　总之，我认为这是一个很有意思的研究，较之研究的结果，研究的思路更值得学习。

　　参考文献

　　Risk and Prognosis of Cancer after Lower Limb Arterial Thrombosis. Circulation. 2018 Mar 14. doi： 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.032617.