未能降低心血管事件，糖尿病患者该对鱼油说“不”了！

　　作者｜武德崴

　　来源｜医学界心血管频道

　　ω-3脂肪酸一直有着降低心血管事件的传说，但多年以来的大型研究对其作用一直存在争议。近日，欧洲心脏病学会（ESC） 2018公布的ASCEND研究，为ω-3脂肪酸在糖尿病患者中动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的一级预防作用再次提供了阴性数据。

先来看看这项研究

　　ASCEND研究是一项囊括15480例非ASCVD糖尿病患者的随机对照试验，旨在探讨小剂量阿司匹林和ω-3脂肪酸在糖尿病患者的ASCVD一级预防中的安全性和有效性，研究采用2*2析因设计。

　　研究组每日服用1g ω-3脂肪酸，对照组服用相同剂量的安慰剂。首要终点为非致死性心梗、非致死性卒中和血管性死亡（出血性卒中除外）的复合终点，次要终点是单一血管事件或血运重建治疗。

　　ASCEND研究中主要终点事件的发生率：ω-3脂肪酸并未出现显著获益

　　经过中位时间为7.4年的随访，ω-3脂肪酸并未显著减少首要终点发生率（8.9% vs 9.2%，RR=0.97; 95%CI 0.87 to 1.08; P=0.55)及全因死亡率（9.7% vs 10.2%，RR=0.95; 95% CI， 0.86 to 1.05）。不过，次要终点中，ω-3脂肪酸在血管性死亡（冠心病、卒中及其他血管事件）方面取得了获益（2.5% vs 3.1%，RR 0.82 95%CI 0.68-0.98）。

　　一句话概况研究结果就是，该研究未能证实ω-3脂肪酸在糖尿病患者ASCVD一级预防中的保护作用。

那么，什么是ω-3脂肪酸？

　　ω-3脂肪酸也称作n-3脂肪酸、Ω-3脂肪酸、w-3脂肪酸、Omega脂肪酸等。它不是一种单一的化合物，而是一组化学物质，或者说是一个家族。这个家族中最重要的有三种物质，包括α亚麻酸、二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳六烯酸（DHA）等。

　　ω-3脂肪酸是一类人体必需的多不饱和脂肪酸，在鱼油中含量丰富。由于其潜在的降压作用、降脂作用、抗炎作用、内皮保护作用、抗心律失常作用和抑制血小板激活的作用，补充ω-3脂肪酸被认为能够减少心血管事件。

然而，现有研究结果差异较大……

　　近年来，大量观察性研究和随机对照试验对ω-3脂肪酸在ASCVD一级预防和二级预防中的作用进行了探索，但其结果存在较大的差异。

　　早期的随机对照试验提示，ω-3脂肪酸能够在心梗患者的二级预防和多重危险因素人群的一级预防中降低心血管事件的发病率[1-3]。

　　但近期的几项随机对照试验提示，无论在一级预防还是二级预防中，ω-3脂肪酸均未能改善预后[4，5]。

　　今年8月发表的一项荟萃分析同样提示，在全因死亡率、心血管死亡率、心血管事件、卒中、心律失常等方面，ω-3脂肪酸均未提供获益[6]。

　　本研究就ω--3在糖尿病患者中ASCVD一级预防的作用同样提示为阴性结果[7]。

　　此外，在ω-3脂肪酸的安全性方面，从作用机制来看，ω-3脂肪酸可能存在潜在的出血风险，但既往的研究并未提示ω-3脂肪酸增加出血事件，ASCEND研究中，胃肠道出血发生率在试验组和对照组分别为4.3%和3.9%（RR 1.12， 95%CI 0.96-1.31)，未见统计学差异，在其他系统的不良反应方面，两组也未见统计学差异。因此，ω-3脂肪酸的安全性还是值得肯定的。

为何频频出现阴性结果？

　　ω-3脂肪酸的多重生理作用是明确的，但是，临床试验中并未得到令人振奋的数据，可能存在以下几项原因：

　　ω-3脂肪酸广泛存在于鱼类中，不同参与人群的摄入量存在较大差异。因此，入选人群如果已经在膳食中摄入了足够的ω-3脂肪酸，额外补充无法显示额外的获益。对于这种在食物中广泛存在的成分，即便是质控严格的大型临床试验都无法对基线进行良好的控制。

　　ω-3脂肪酸和ω-6脂肪酸都是人体必需的多不饱和脂肪酸。ω-6脂肪酸的生理作用包括促炎和促血小板聚集等。ω-3和ω-6存在相互竞争的作用，两者的平衡摄入非常重要。不同研究人群中ω-6脂肪酸的摄入量以及ω-6/ω-3比值的不同也对试验结果有重要影响。

　　从作用机制来看，ω-3脂肪酸与他汀的作用机制存在很多重合之处，他汀的应用可能弱化ω-3脂肪酸的作用。近些年来，他汀在ASCVD中的应用逐渐增强，这正解释了为何阳性数据更多的出现在早期的临床试验中，而近期的实验大多未能证实ω-3脂肪酸的积极作用。在ASCEND研究中，他汀的使用率达到75%以上，因此在一定程度上弱化了ω-3脂肪酸的作用。

　　从ASCEND研究的具体实施情况来看，干预组患者提前停用n-3的比例高达37.2%，对照组停服安慰剂的比例也高达38%，由于研究采用意向性分析进行统计学分析，因此较高的人群脱落比例也会影响研究结果。

　　因此，即使ASCEND研究和近期的荟萃分析并未显示ω-3脂肪酸在糖尿病患者ASCVD一级预防中的获益，并不意味着它对ASCVD的预防完全无效。而ASCEND研究给我们的重要启示在于，服用鱼油制剂对于糖尿病患者可能是无益的。对于糖尿病患者，强化生活方式干预、适度降糖、积极降压、严格控制胆固醇水平是改善患者远期预后的关键。

　　虽然目前各大国际指南对于心血管疾病一级预防和二级预防中ω-3脂肪酸的补充并未作出明确推荐，但鉴于其安全性和必需性，对于平时摄入鱼类较少的人群，可以考虑额外ω-3脂肪酸的补充。

　　参考文献：

　　1. Burr ML， Fehily AM， Gilbert JF， et al. Effects of changes in fat， fish， and fibre intakes on death and myocardial reinfarction： Diet and Reinfarction Trial (DART). Lancet 1989;2：757-761.

　　2. Yokoyama M， et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS)： a randomised open-label， blinded endpoint analysis. Lancet. 2007 Mar 31;369(9567)：1090-8.

　　3. Tavazzi L， Maggioni AP， Marchioli R， et al. Effect of n-3 polyunsaturated fatty acids in patients with chronic heart failure (the GISSI-HF trial)： a randomised， double-blind， placebo-controlled trial. Lancet 2008;372：1223-1230.

　　4. Kromhout D， Giltay EJ， Geleijnse JM. n–3 Fatty acids and cardiovascular events after myocardial infarction. N Engl J Med 2010;363：2015-2026.

　　5. The ORIGIN Trial Investigators. n–3 Fatty acids and cardiovascular outcomes in patients with dysglycemia. N Engl J Med 2012;367：309-318.

　　6. Abdelhamid AS， et al. Omega‐3 fatty acids for the primary and secondary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2018， DOI： 10.1002/14651858.CD003177.pub3.

　　7. The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of n？3 Fatty Acid Supplements in Diabetes Mellitus. N Engl J Med 2018 DOI： 10.1056/NEJMoa1804989.