肺癌合并缺血性卒中，那些特殊的病因

　　约15%的肿瘤患者因心脑血管受累出现中枢神经系统并发症；大动脉粥样硬化、小血管病变、房颤等是缺血性卒中的常见病因，而对于肿瘤病人这一群体，肿瘤相关性高凝状态，肿瘤生长、转移及肿瘤治疗的并发症是其发生卒中的特殊病因机制。肺癌是我国发病率及致死率最高的恶性肿瘤，本文以肺癌为例，对肿瘤相关性缺血性卒中的病因进行总结。

　　肿瘤相关性高凝状态

　　早在1865年，著名的法国医生Armand Trousseau观察到某些原因不明的血栓性静脉炎是恶性肿瘤的预警征象，后来人们将肿瘤合并游走性血栓性静脉炎称为Trousseau’s 综合征；随着对肿瘤患者血栓栓塞事件的深入认识，1977年Sack等人将Trousseau’s 综合征的定义拓展为泛指肿瘤相关性的高凝状态。

　　肿瘤细胞（如腺癌细胞）分泌的粘蛋白（mucin）与细胞粘附分子（cell adhesion molecule）相互作用，在血管内皮细胞表面介导微栓子形成；肿瘤细胞可分泌促凝物质（组织因子、肿瘤促凝血因子等）及抑制蛋白C功能的细胞因子（TNF-α、IL-1、IL-6等）。促凝和抗凝系统功能失衡引起肿瘤相关性高凝状态，凝血途径的激活导致系统性血栓形成[1]。

　　据台湾学者统计，肺癌病人缺血性卒中的年发病率为（30.3/1000；单位：人/年），是无肿瘤病人发病率的1.5倍[2]；肿瘤合并卒中的患者较无肿瘤的卒中患者具有更高的D-dimer、纤维蛋白原及CRP水平，发生DVT/PE 事件的风险也更高[3]。以上证据说明肿瘤病人的易栓倾向，提示高凝状态与肿瘤相关性卒中的内在联系。

　　静脉系统的血栓可通过反常栓塞（paradoxical embolism）途径进入体循环系统，如：卵圆孔未闭、肺动静脉瘘等，这些病人常合并肺循环；肿瘤相关性高凝状态导致的动脉系统血栓形成称为非细菌性血栓性心内膜炎（non-bacterial thrombotic endocarditis），其机制为心脏瓣膜及升主动脉内膜表面的纤维蛋白及血小板粘附形成赘生物，赘生物脱落随血液循环栓塞体循环血管[4]。

　　以上病因所致的缺血性卒中在影像学上常表现为多流域性梗死。对于不明原因卒中的病人，若梗死病灶呈多流域性且D-dimer明显升高，需要注意肿瘤相关性卒中的可能及原发肿瘤的排查[5]。

　　肿瘤的生长与转移

　　肺癌由于生长位置的特殊性及肿瘤细胞的侵袭性，易侵犯心脏、动脉等脏器，癌栓通过体循环系统导致动脉栓塞事件。Dimitrovic等报道了一例以多发性脑梗死为首发临床表现的肺癌病人，其胸部CT提示肺癌进展侵犯左心房[6]；Ugurlu报道了一例肺癌侵犯升主动脉导致动脉夹层的卒中病例[7]。

　　恶性肿瘤细胞种植至柔脑膜称为脑膜癌病，脑膜癌病的典型表现为脑膜刺激征及颅神经麻痹症状[8]；软脑膜的癌细胞可广泛浸润到血管周围间隙（Virchow-Robin space）导致脑血管闭塞，引起局灶性神经系统症状[9]。

　　肿瘤的治疗

　　1. 化疗药物

　　铂类化疗药（顺铂、卡铂等）是肺癌化疗方案中的常用药物。铂类制剂引起缺血性卒中的机制尚不明确，可能的解释为药物的细胞毒性导致血管内皮损伤，继发凝血途径的激活及血栓形成。既往报道顺铂（cisplatin）诱发的缺血性卒中事件多出现在用药后的1-4天，且均发生于非首个化疗周期[10]。

　　贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种血管内皮生长因子抑制剂，用于进展期非小细胞肺癌的治疗，约3%的患者用药后并发动脉栓塞事件。Seet等人报道了3例使用贝伐珠单抗后2周内出现的脑血管病的肺癌患者，分别为TIA发作、分水岭区脑梗死及心源性脑栓塞[11]。

　　2. 放射性脑血管病

　　头颈部放射治疗是肺癌的常规治疗手段。放射性脑血管病指：在接受头颈部放射治疗后的数年内，颅内外大、中动脉动脉粥样硬化加重进展，并可出现狭窄血管远端的网状血管吻合支[12]。

　　头颈部放疗可使患者发生短暂性脑缺血发作及缺血性卒中事件的风险升高了1倍；而目前放射性脑血管病的治疗方案仍不明确，采用颈动脉支架术（carotid artery stenting）治疗后的再狭窄率高，而行颈动脉内膜剥脱术（carotid endarterectomy）则需切开分离放射损伤后形成瘢痕组织，在手术入路上存在困难[13]。

　　3. 侵入性操作

　　CT引导下肺组织穿刺和视频辅助下胸腔镜手术是肺癌的重要诊疗手段，现已有肺癌病人在手术过程中并发气体栓塞及肿瘤栓塞导致卒中的案例报道[14，15]。虽然此种并发症的发生率很低，但也应得到临床医生的关注。

　　小结

　　肺癌并发缺血性卒中多提示预后不佳，且存在较高的复发风险；肺癌病人可能存在多种混杂的脑血管病危险因素，且这些因素全程贯穿于疾病的发生进展和诊断治疗中，给临床医生带来了巨大的诊疗挑战。肺癌合并缺血性卒中的病因学评估在制定治疗方案及探索预防措施方面有重要的应用意义。