肿瘤免疫逃脱与肿瘤免疫治疗



   最近王先生一直在咳嗽，但他没太当回事，觉得像以前一样多喝热水多休息就能好。可这一次，连续咳了两个礼拜也没缓解，还咳出血了，这下他可着急了，去了医院，结果经增强CT和经支气管穿刺活检被确诊为早期肺癌，医生建议立刻住院检查，安排手术切除原发灶。

　　恐惧焦虑的同时，王先生也产生了一个个的疑问：自己怎么就得了肺癌了？为什么之前感冒咳嗽的小病不用药治疗也能够治 愈，但是得了癌症不仅要手术、要吃药还很难治好呢？

　　这也是很多人都有的一个问题，为什么我们能够抵御抗击各种疾病的免疫系统，到了肿瘤面前就束手无措了呢？

　　要明白这个问题，就要弄明白两个点：一，什么是免疫系统？二，什么是肿瘤免疫逃逸？

　　1.  人体的健康卫士——免疫系统

　　日常环境中，存在着许多肉眼无法看见的细菌和病毒，但我们并没有因此经常生病，而是可以正常的生活，这得归功于我们身体的一大功臣——免疫系统。它会识别和攻击外来侵袭（病原体），同时在最 大程度上降低对自身的损伤，来保护我们的身体健康。

　　那么免疫系统到底是如何抵抗外来入侵者的呢？

　　可以说，我们人体的免疫系统有两道“防线”，分别是固有免疫和获得性免疫¹。

　　固有免疫是第 一道防线，由四个防御屏障构成，包括：1）皮肤及粘膜为代表的解剖学结构；2. 体温、低pH环境及化学调节分子为代表的生理环境；3. 细胞（例如巨噬细胞和中性粒细胞）的内吞和吞噬作用；4. 炎症¹。

　　他们就像是城邦的“守卫军”，能简单的区分“非己”和“自己”，驱逐、杀死不被认为是自己“同胞”的病原体，来对抗外来侵袭。

　　这道防线的战士们打击面广、应答迅速，但杀伤力有限，它们只能简单的区分“非己”和“自己”，属于非特异性免疫。

　　而第二道防线是获得性免疫，也就是特异性免疫，是我们的身体在长期与外界的病原体接触过程中，淋巴细胞（B细胞和T细胞）对特定的病原体产生识别，并产生相应的抗体和记忆性细胞，最终将病原体清除。他们是身体这个城邦中的“特警”，并且记忆力超凡，能认出有过“犯罪记录”的病原体，在二次感染的时候，能够“快准狠”地杀死抗原^1-2。

　　肿瘤细胞对于我们的身体而言也是“非己”细胞，在正常情况下，免疫系统可以将肿瘤细胞识别为“敌人”，并相应激活特异性免疫，杀死肿瘤细胞。

　　但为什么我们的免疫系统会对肿瘤束手无策呢？

　　罪魁祸首是发生了肿瘤的免疫逃逸。

　　2.  什么是肿瘤免疫逃逸

　　为了能在人体免疫系统的防御中生存、生长下来，狡猾的肿瘤细胞通过多种复杂的机制加以“逃脱”或“抵抗”，使机体无法产生有效的免疫应答³。

　　科学家们经过多年的探索，成功找到了多个肿瘤免疫逃逸的途径，其中目前研究经验最丰富的莫过于程序性死亡分子-1/程序性死亡分子配体-1（PD-1/PD-L1）通路。

　　PD-1是T细胞上的一种蛋白，是一种重要的免疫抑制分子，而PD-L1是PD-1的一种配体，存在于多个组织中，目前发现很多肿瘤细胞也表达PD-L1。当肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1精准结合后，可以诱导T细胞走向死亡，最终让人的自身免疫系统对肿瘤细胞毫无反应^3-5。

　　看到这里，你是不是恍然大悟？原来并不是我们的免疫系统无法杀死肿瘤细胞，而是狡猾的肿瘤细胞在进化过程中学会了如何逃避我们的免疫系统。

　　想要对抗狡猾的肿瘤君，除了通过放化疗等方式直接杀死肿瘤外，恢复我们免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤，也是一种重要手段。

　　目前已经在中国批准上市的PD-1抑制剂，能够恢复人体免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤能力，它能特异性地和T细胞上的PD-1结合，给PD-1戴上一个”防毒面具”，阻止PD-1与肿瘤细胞的”迷魂药”——PD-L1结合，从而使功能受抑制的T细胞恢复对肿瘤细胞的识别及杀伤作用⁵。

　　相信未来随着研发的进一步深入，肿瘤君逃避免疫的其他途径也会被充分了解并一一攻破，从而重振我们免疫系统的雄风，保护我们免受肿瘤君的侵袭。

　　参考文献

　  1.Warrington R， et al. Allergy Ashma Clin Immunol. 2011;7(suppl 1)：S1-S8.

　　2.Van Parijs L， et al. Science， 1998;280(5361)：243-248.

　　3.郑全辉. 肿瘤免疫学研究进展. 上海交通大学出版社. 2018

　　4.Dolan DE， et al. Cancer Control. 2014 Jul;21(3)：231-7.

　　5.Lim JS， Soo RA， et al. Ther Adv Respir Dis. 2016 Jul 31.

　　NP/PD1/3385/08/14/18-08/10/19

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