什么是肿瘤生物标记物？-肺癌肿瘤免疫治疗丨免疫检查点抑制剂

        2015年，罹患晚期癌症的91岁美国前总统卡特(Jimmy Carter)称，在最近一次脑部磁力共振扫描后, 脑部癌细胞消失。这让世界再次聚焦肿瘤免疫治疗，尤其是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂这一重磅炸弹！

        但随着使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的患者越来越多，一个很迫切的问题摆在了医生、患者和家属的面前：如何预测PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的疗效？今天就来简单回答这个问题。

      一、什么是肿瘤生物标记物？

        肿瘤生物标记物是指可从人体(包括血液、体液和组织)获得或测量的，能反映癌症病理过程或预测治疗效果的客观指标。¹

         肿瘤生物标记物的用途主要有四点^2、3：

        1.     肿瘤生物标记物检测发现早期无症状肿瘤的重要途径，可先于X线、超声、CT、MRI或PET-CT等物理检查发现肿瘤。

        2.     肿瘤患者在治疗过程中进行必要的肿瘤生物标记物水平检测，对于及时发现肿瘤的复发和转移有重要意义。

        3.     肿瘤生物标记物的高表达往往提示肿瘤已到达晚期或预后不良，而正常表达水平或轻微升高则提示无疾病复发时间长，生存期长。

        4.     同时，肿瘤生物标记物的另一重要方面是它们为选择治疗方法提供了预测价值。随着新技术的出现，肿瘤生物标记物能够可靠并准确地预测肿瘤治疗的效果。

      二、肺癌生物标记物如何预测肺癌免疫治疗的疗效？

        PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂是目前肺癌免疫治疗的重要的药物类型，这类药物的作用机制是阻碍免疫系统的T细胞上的程序性细胞死亡蛋白（PD-1）与肺癌细胞上的PD-L1（PD-1的配体）的结合，使得肺癌细胞无法逃避免疫系统的监视，进而被T细胞消灭清除⁴。所以在非小细胞肺癌（NSCLC）的研究中发现，NSCLC的癌细胞表面PD-L1是否高表达成为了PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂重要的潜在疗效预测指标。

        NSCLC分为鳞癌和非鳞癌，科学家们通过临床研究发现，对于非鳞癌患者来说，肺癌组织中PD-L1表达的高低与肺癌治疗疗效有明显的相关性。因此，癌组织中PD-L1表达高的非鳞癌患者治疗效果往往优于PD-L1表达低或PD-L1阴性的患者，即 PD-L1高表达的NSCLC非鳞癌患者，使用PD-1免疫检查点抑制剂的疗效更优。^5,

        但是，并不是所有的NSCLC患者的免疫治疗疗效和PD-L1表达有关系。对于NSCLC鳞癌患者来说，肺癌组织中PD-L1表达的高低与肺癌治疗疗效无明显相关性，无论PD-L1是否高表达，都可以应用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂⁷。

      三、还有哪些肿瘤生物标记物也可以预测肿瘤免疫治疗的疗效？

        体细胞突变负荷（TMB）、 错配修复（MMR）基因的缺失、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、干扰素-γ（IFN-γ）、细胞死亡介导因子（BIM）、等，这些肿瘤生物标记物对于免疫治疗疗效的预测正在通过多项相关临床研究的进行验证。

小结

        综上所述，肿瘤生物标记物可以帮助预测PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的疗效，筛选出适合肿瘤免疫治疗的最 佳人群，从而实现以患者中心的精准治疗。希望未来随着肿瘤免疫治疗的广泛应用和发展，可以彻 底“治 愈”癌症。

 NP/NIV/3161/04/02/18-03/28/19 

1.      Mishra A，Verma M．Cancer Biomarkers: Are We Ready for the Prime Time? Cancers. 2010; 2(1): 190-208．

2.      刘长姣,李明春. 癌症生物标记物和个体化医疗, 中国药理学与毒理学杂志2016;30 (4) :375-380

3.      南娟，等. 蛋白质组学与转化医学：用以癌症诊断、预后和疗效预测的分子生物标记物, 中国肺癌杂志. 2011,14(8):C6-C9

4.      景楚瑜, 抗PD-1/PD-L1治疗在肿瘤治疗中的研究进展, 复旦学报（医学版）. 2016,43(6): 710-716.

5.      Borghaei, et al. Nivolumab versus Docetaxel-in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015; 373: 1627-1639.

6.      Sacher AG, Gandhi L. Biomarkers for the Clinical Use of PD-1/PD-L1 Inhibitors in Non-Small-Cell Lung Cancer: A Review. JAMA Oncol. 2016, 2(9):1217-22. 

7.      Julie Brahmer,et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015,373:123-135.