PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂丨肺癌免疫治疗抑制剂-肺癌免疫治疗

　　近年，肿瘤免疫治疗成为癌症治疗方式的新星，在多种癌症的治疗中脱颖而出，成为继手术、放化疗、靶向治疗后的又一大利器。因此，美国权威杂志——《科学》，将肿瘤免疫治疗评选为2013年十大科技进展首位¹。

　　肿瘤免疫治疗利用人体控制免疫应答的“开关”——“免疫检查点”相关的治疗方式所取得的成就，在肿瘤治疗领域展现出广阔的应用前景²。

　　目前可用于临床上的免疫检查点抑制剂包括针对细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）和程序性死亡1/程序性死亡-配体1（PD-1/PD-L1）的单克隆抗体3。其中PD-1/PD-L1单抗用于治疗非小细胞肺癌已获美国食品药品监督管理局批准，PD-1单抗二线治疗晚期非小细胞肺癌也已获中国国家药品监督管理局的批准^4,5。

　　下面让我们一起来了解一下，这位肺癌的新杀手——免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗吧！

　　1.“借力打力”——PD-1/PD-L1单抗治疗肺癌到底怎么做到的

　　狡猾的肿瘤细胞为了不被免疫系统“绞杀”，也进化出了多种逃逸机制，其中一种就利用了PD-1/PD –L1信号通路，而PD-1即为程序性死亡蛋白-1！

　　正常情况下，PD-1是一种T细胞增殖的负调节分子，对维持机体的免疫耐受有重要作用⁶。

　　而在肿瘤和病毒感染状态下，PD-L1和程序性死亡-配体2（PD-L2）表达上调，与T细胞表面的PD-1受体相互作用，从而抑制T细胞的活化、增殖及对肿瘤的杀伤作用，使T细胞的功能发生紊乱和枯竭⁶。

　　也就是说，当恶性肿瘤细胞表达的PD-L1配体与T淋巴细胞表面的PD-1受体结合后，就好像揪住了T细胞的“小辫子”，会削弱机体的抗肿瘤免疫反应，促使肿瘤发生免疫逃逸⁴。

　　PD-1/PD-L1单抗通过阻断PD-1/PD-L1信号通路，恢复T细胞的免疫杀伤功能，从而发挥良好的治疗效果⁶。

　　2.“鱼与熊掌可兼得”——肺癌新杀手PD-1/PD-L1单抗兼具疗效与安全性

　　肺癌作为我国最常见的恶性肿瘤，在患者中的发病率和死亡率都是第 一，男性患者发病和死亡人数都比女性多，严重威胁国人健康⁷。更严重的是，早期肺癌起病隐匿，症状不明显，导致约75%的患者确诊肺癌时已属于中晚期，往往存活时间很短⁴。

　　对于这些中晚期的患者来说，绝大部分已失去了手术机会。

　　对于这部分患者，过去能选择的主要治疗方案，只有放化疗、分子靶向治疗等，但随着PD-1/PD-L1单抗在临床上的出色表现，让晚期肺癌的治疗又有了新的希望。目前多项有关PD-1/PD-L1单抗治疗晚期肺癌的疗效和安全性的研究显示，和化疗比起来，免疫治疗都显示出更好的疗效和更小的副作用^8-10。

　　一线治疗：部分肺癌驱动基因阴性患者获得新的生存希望⁸

　　临床研究证实，PD-L1阳性表达≥50%且表皮生长因子受体（EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因突变阴性的患者，一线治疗使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，比起传统化疗，一年总生存率从54%提高到70%⁸。

　　中位无进展生存期由6个月上升到10.3个月，严重不良反应发生率从化疗的53%降至27%⁸。

　　二线治疗：延长鳞癌和非鳞癌患者生存期，减少不良反应^9,10

　　临床上对鳞癌和非鳞癌二线治疗的效果和安全性都进行了研究。跟化疗相比，鳞癌患者使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗，中位生存期由6个月提升到了9.2个月，死亡风险降低了41%。化疗严重不良反应发生率为55%，而使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗为7%⁹。

　　而对于非鳞癌的患者，相比化疗，死亡风险下降了27%。化疗严重不良反应发生率为54%，而使用PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂治疗为10%¹⁰。

　　由此可见，PD-1/PD-L1单抗在多种组织类型肺癌的临床治疗中都有良好的生存改善和较好的耐受性，上述研究结果将对目前肺癌临床治疗格局产生深远的影响，也为饱受疾病折磨的肿瘤患者带来新的生存希望。

　　3.展望未来——肿瘤免疫治疗给中国患者带来获益

　　以免疫检查点抑制剂PD-1/PD-L1单抗为代表的肿瘤免疫治疗作为肺癌的新杀手前景光明，为晚期和转移性肺癌的治疗提供了新的选择，也为防治肿瘤转移复发带来了希望。随着研究的进展，相信PD-1/PD-L1单抗的临床应用会越来越广泛。

　　目前，我国国家药品监督管理局已批准PD-1抗体药物用于治疗EGFR和ALK阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者，相信这位“肺癌新杀手”登陆中国，将会为更多中国肺癌患者带来更多生存希望，续写更多华丽的生命乐章。

　　参考文献：

　　1.Couzin-FrankelJ. Breakthrough of the year 2013. Cancer immunotherapy. Science， 2013， 342(6165)： 1432-1433.

　　2.SharmaP， Allison JP. Immune checkpoint targeting in cancer therapy ：toward combination strategies withcurative potential [J]． Cell，2015，16 1(2 ) 205-214．

　　3.葛莉萍，刘宝刚.免疫检查点抑制剂治疗非小细胞肺癌的研究进展.现代肿瘤医学，2017，25(22)：3713-3716.

　　4.马宝镇，高全立.抗PD-1及PD-L1在非小细胞肺癌治疗中的进展.中国免疫学杂志，2017，33(6)：943-946.

　　5.http：//cnda.cfda.gov.cn/WS04/CL2056/228364.html

　　6.王师，等. PD-1/PD-L1信号通路及其在肿瘤中的应用. 国际药学研究杂志. 2015.42（2）：143-147.

　　7.Chen W，Zheng R， Baade PD， et al. Cancer statistics in China， 2015 [J] ．CA Cancer J Clin ，2016，66(2)：115-132．

　　8.Reck M， Rodriguez-A breu D，Robinson AG， et a1. Pembrolizumab versusChemotherapy for PD-L1 -Positive Non-Small- cell Lung Cancer[J]. N Engl J Med， 2016， 375 (19 ) ：1823-1833. DOI：10.1056／NEJMoa1606774.

　　9.Brahmer J， Reckamp KL， Baas P， et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-CellNon–Small-Cell Lung Cancer. The New England journal of medicine.2015;373(2)：123-135. doi：10.1056/NEJMoa1504627.

　　10.Borghaei，et al. Nivolumab versus Docetaxel-in Advanced Nonsquamous Non–Small-Cell Lung Cancer..N Engl J Med 2015;373 1627-1639.

　　NP/PD1/3385/08/14/18-08/10/19

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