Nature：揭示肺癌进化的关键步骤

　　肺腺癌是一种侵袭性肺癌，大约占美国肺癌病例的40%。据认为，它是由良性的肺腺瘤产生的。

　　如今，在一项新的研究中，来自美国麻省理工学院的研究人员在肺癌进化中鉴定出一个重大的分子开关。当肺癌模式小鼠体内的肺腺瘤转化为肺腺癌时，这个开关会处于开启状态。他们也发现阻断这个开关会阻止肺腺瘤变得更具侵袭性。他们说，因此，干扰这个开关的药物可能适合用于治疗早期肺癌。相关研究结果于2017年5月10日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“A Wnt-producing niche drives proliferative potential and progression in lung adenocarcinoma”。

　　论文通信作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所主任Tyler Jacks说，“当肿瘤由良性状态转化到恶性状态时，理解激活的分子通路对治疗产生重要的影响。这些发现也有助开发阻止或干扰晚期疾病产生的方法。”

　　当肺腺瘤中的一小部分细胞开始变得像干细胞时，这个开关就处于开启状态，从而允许它们无限制地产生新的癌细胞群体。

　　论文第一作者、麻省理工学院科赫综合癌症研究所博士后研究员TuomasTammela说，“它看来好像是这些干细胞是肿瘤生长的发动机。它们被赋予非常强健的增殖潜力，它们产生其他的癌细胞，而且也产生更多的干细胞样细胞（stem-like cell）。”

　　肿瘤干细胞

　　在这项研究中，这些研究人员发现着重关注一种被称作Wnt的细胞信号通路的作用。这个通路通常在胚胎发育期间处于活性状态，不过它在一小群成体干细胞（能够产生特定的组织，如肠道内壁）中也是有活性的。

　　Wnt通路的一个重大作用是维持细胞处于干细胞样状态，因此这些研究人员猜测Wnt可能参与早期肺腺瘤变成肺腺癌时发生的快速增殖。

　　这些研究人员以经过基因改造患上肺腺瘤的小鼠为研究对象探究了这个问题。这些小鼠通常会进展到肺腺癌。在这些小鼠体内，他们发现Wnt信号在肺腺瘤中是没有活性的，但是在这个转化期间，大约5%～10%的肺腺瘤细胞会激活Wnt通路。这些细胞随后会无限制地产生新的癌细胞。

　　此外，大约30%～40%的肺腺瘤细胞开始产生构建一种“微环境（niche）”的化学信号。这种微环境是维持细胞处于干细胞样状态所必需的一种局部环境。

　　Tammela说，“如果你从这种微环境中取出干细胞，那么它快速地丧失这种干性（stem-ness）。你具有一种形成这种微环境的细胞类型，你然后才具有另一种接受这种微环境信号并且表现得像干细胞那样的细胞类型。”

　　尽管在一些其他的癌症（包括结肠癌）中，已发现Wnt促进肿瘤形成，但是这项研究指出它在肺癌、可能在胰腺癌等其他癌症中发挥着一种新的作用。

　　Tammela说，“这一发现的新颖之处在于这个通路不是肿瘤促进物，但是它修饰这些癌细胞的特征。它定性地改变癌细胞的表现方式。”

　　靶向Wnt

　　当这些研究人员让这些小鼠服用一种干扰Wnt蛋白的药物（一种Wnt抑制剂）时，他们发现它们的肺腺瘤停止生长，而且它们的生存期增加了50%。再者，当这些经过治疗的肿瘤细胞移植到另一种动物体内时，它们都不能够产生新的肿瘤。

　　这些研究人员也分析了人肺腺癌样品，结果发现70%的样品存在Wnt激活，而且80%的样品具有激活Wnt活性的微环境细胞。他们说，这些发现提示着在早期肺癌病人体内测试Wnt抑制剂可能是值得的。

　　这些研究人员也正在开发以更加靶向的方式运送Wnt抑制剂的方法以便避免这些药物带来的一些副作用。另一种可能避免副作用的方法是开发更加特异性的仅靶向在肺腺癌中有活性的Wnt蛋白的抑制剂。他们在这项研究中使用的这种抑制剂靶向所有的19种Wnt蛋白，而且它如今用于治疗其他癌症的临床试验中。