践行“中国式抗癌”（20）：使命、信心、策略和价值

　　癌症已经成为威胁人类最主要疾病。每年全球新发癌症患者1400万，死于癌症患者900万。在绝大多数国家，癌症都是排名前五的致死原因。世界卫生组织2016年9月发布的报告称，到2035年，全球肿瘤患者可能达到2400万人，在20年间增加近五成。抗击癌症成为全球挑战。

　　中国使命

　　正如政治家引用的英国文学家狄更斯名言：“这是最 好的时代，也是最坏的时代”，当前抗癌处于一个喜忧参半的矛盾之中。

　　自从1971年美国前总统尼克松签署“国家癌症法案”以来，美国投入大量资金，癌症基础和临床研究取得前所未有进展。美国癌症生存率有了明显提高。以基因、蛋白质分子检测为基础的精准医疗取得快速进展。免疫疗法成为癌症治疗最有前途的手段，免疫检查点抑制剂已获批治疗黑色素瘤、肺癌等癌症。2015年8月1日至2016年7月31日，FDA批准了13种新的抗癌治疗药物，以及11种既往获批抗癌药物的新适应证。正是由于这些以及其它进展，癌症患者可以获得前所未有的治疗前景。

　　但一些癌症如肺癌、结直肠癌的死亡率有所降低，并非由于治疗的进步，而是归功预防（例如戒烟）和早期诊断早期治疗。虽然一些癌症如膀胱癌、脑瘤和黑色素瘤，在过去的十年间死亡率相对稳定，而胰腺癌和肝癌死亡率则有所增加。非裔美国女性的乳腺癌死亡率大大超过其他种族。

　　2004年美国《财富》(FORTUNE )杂志上一篇文章“我们为什么输掉这场抗癌大战？》曾说－

　　“癌症病人的生存期比过去延长了。但癌症病人生存期的延长是以月而不是年计算的。少数治 愈率或是患者生存期得到大幅提高的癌症往往发病率不高，如何杰金氏病及白血病等。33年前，从癌症确诊以后存活5年及5年以上的美国人占美国癌症患者总数的50%%，现在这一数字仅提高到63%%。

　　“在这小幅增长中，能够归功于国家癌症研究院的实验室或是大型癌症研究中心发现的那些新型抗癌化合物的部分，少而又少。

　　“如果把4大癌症(肺癌、肠癌、乳腺癌及前列腺癌)按照患者确诊癌症时的不同阶段细分(即医学上根据癌细胞是否扩散或扩散程度分为4期)，那么33年来存活5年的中晚期癌症转移患者在癌症患者总数的比例几乎没有变化。”

　　6年后，2010年Chabner和Roberts在一篇“抗癌战：致疑论者进展报告”文章中，非常“实事”地谈及癌症治疗——

　　“60%的肺癌病人在一年内死去，仅15%能活存5年。”“1975年以后，乳腺癌死亡率有所降低，但如果发生转移，能存活5年者仅27%。”“胰腺癌是灾难性癌症，自1975年以来，死亡率几无任何变化。5年生存率小于5%。”

　　2011年美国专家Brawley对CNN 谈及“癌症大战40年”，说：“40年后的今天，临床试验显示令人鼓舞的进步，特别是对早期癌症。遗憾的是，很少有癌症在从原发部位扩散后能被治 愈。在临床研究中，许多较新的治疗对于播散性或转移性癌症，仅仅延长中位生存期几个月。”

　　虽然精准医疗概念对病人和支持肿瘤研究的机构很有吸引力，但是，正如2016年《自然》杂志一篇文章所说：“精准策略没有给大多数肿瘤病人带来好处”，“肿瘤的精准治疗仅仅是一个待证明的假说”，“精准肿瘤治疗的前景很不乐观。最 好的结果是在一小部分病人中看到短暂的病情缓解。而绝 对会发生的则是副作用和昂贵的治疗费用。”另一篇发表在同期《新英格兰医学杂志》文章指出：“只有3-13%的病人能够找到“精准”的药物。即使使用上了配对的药物，也只有一小部分（30%）病人有疗效”。告诫“应该给病人一个明确的信息：肿瘤的个体化治疗还没有显示出实质性的疗效，还处于临床验证阶段。”

　　因此，要改善所有癌症患者的结局，必须在癌症治疗上取得突破。这是全球的挑战，也是中国的挑战。新发癌症患者中中国占全世界的22%，死亡人数占26%，癌症已成为中国人第 一大死亡原因。挑战癌症，是中国的责任和使命。

　　中国信心

　　面对挑战，有着五千年辉煌文化的中华民族，应该有信心，担负起时代和历史赋予的重任。在癌症治疗历史上，最值得赞颂的是使用一种药物，对一种恶性疾病实行治疗，取得几乎100%的“根 治”性效果。中国对此作出了卓越贡献。

　　2017年2月9日，著名杂志《细胞Cell》中，刊登了中国血液肿瘤专家陈竺和陈赛娟院士署名的文章Poisoning the Devil，他俩的照片也登上了当期的杂志封面。文章介绍他们联合应用全反式维甲酸（ATRA）和砒霜治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），接受联合治疗的20名患者中位随访18个月，持续完全缓解率100%。

　　急性早幼粒细胞白血病（APL）又称急性髓性白血病M3亚型(AML-M3)，曾经是最致命的白血病类型之一。20世纪70年代，APL的主流治疗方案是蒽环类药物+阿糖胞苷，但常可引起出血加剧导致死亡。

　　20世纪80年代，王振义院士带领陈竺和陈赛娟等，临床使用的全反式维甲酸（ATRA）获得了巨大成功。2013年出版的《众病之王：癌症传》，这样介绍——

　　“1986年，王振义在24名患者中展开了这项试验。23名患者产生了可喜的反应。血液中的白血病早幼粒细胞迅速地成熟为白血细胞。王振义写道，‘核变大，在细胞质中观察到了初级颗粒。在培养的第四天，这些细胞产生了中幼粒细胞，包含特定的或继发性颗粒……（意味着发展出完全成熟的颗粒性白细胞）。’”到1993年，王振义“做出结论，在他们用反式视黄酸和标准化疗结合治疗的病人中有75％永 不 复 发，这个治 愈率在急性早幼粒细胞白血病的历史上前所未闻。”

　　进一步，王振义团队了解到哈尔滨医科大学尝试砒霜ATO治疗APL，于是，两个团队合作研究ATO治疗APL的机制，发现ATO可能通过靶向急性早幼粒细胞白血病的致癌驱动基因PML-RARα，引发急性早幼粒细胞白血病细胞发生分化和凋亡。在接下来的研究中，他们进一步发现：在达到完全缓解的患者中，5年无复发生存率超过90%，总生存率超过90%。这一结果也被世界其他的血液病学家和肿瘤学家证实。

　　2014年，ATRA/ATO联合治疗被NCCN（美国国立综合癌症网络）推荐为治疗APL的首 选治疗方式。

　　王振义和他的团队的研究成果，划时代地开辟了一个新的癌症治疗策略——诱导分化，给肿瘤治疗开辟新的途径。

　　这是中国的成功，也是中国信心的标志。

　　同样是中国信心标志的是中国肝癌专家手术治疗的成就。

王振义院士

　　肝癌是东方人常见的恶性肿瘤，在上世纪60年代被成为“癌王”，正是中国学者采用精美的手术让这种肿瘤从几乎“不治”，到“可治”。年已95岁，迄今仍不离手术台的中国外科专家吴孟超院士，有着超过万例的肝叶切除治疗肝癌的经验；同在一个城市上海工作的汤钊猷院士，从肝癌筛查开始，在世界上第 一个开展了“小肝癌”手术治疗、“缩小后切除”和“复发后再切除”，从1967-2009年，他们治疗的小肝癌的5年生存率稳定在55%－57%，整个住院病人生存5年以上40%，到2009年底，已有1868例肝癌患者生存5年以上，而美国1995-2000年间，肝癌病人生存5年以上不超过8%。为了进一步提高治疗效果，汤钊猷团队建立了肝癌裸鼠模型和高转移潜能肝癌细胞系，试验了各种“干预”措施，证明生物学因子和中药的抗复发作用，创造了独出一帜的肝癌治疗模式。

　　汤钊猷首先提出“亚临床肝癌”的理论，其英文专著是世界上第 一本叙述早期肝癌的作品。对于汤钊猷首提的“亚临床肝癌”，国际肝病学奠基人玻伯教授评价为“是人类对肝癌的认识与治疗的巨大进展”。美国外科学会主席珀尔克教授评价汤钊猷教授是一位“世界广泛公认的肝癌专家”，是“一位对人民无私奉献以及在外科学术上有极高境界的医生”。

　　正是“中国信心”的鼓舞，我们在学习欧洲学者手术中冷冻治疗胰腺癌的基础上，将源于美国的氩氦冷冻技术引入胰腺癌治疗。经皮冷冻治疗的500 多例患者的经验显示，这种在影像技术引导下进行的微创技术，可明显延长不能手术切除的胰腺癌患者生存期，1和5年生存率分别达到63%和13%，超越了常规化疗的效果。著名胰腺病专家、美国《胰腺》杂志主编Bill Go在亲自考察了冷冻治疗的病例后，说：“经皮冷冻治疗胰腺癌，美国没有做，日本没有，你们就是世界第 一。”（见徐克成：“胰腺癌冷冻消融治疗：10年经验，《胰腺》杂志 已接受，2017）。

　　中国策略

　　美国著名文化心理学家尼斯比特认为，东西方文化的发展有着各自的轨迹：西方文明建立在古希腊的传统之上，在思维方式上以亚里士多德的逻辑和分析思维为特征，而以中国为代表的东方文化建立在深受儒教和道教影响的东方传统之上，在思维方式上以辩证和整体思维为主要特征。

　　汤钊猷院士从东西方思维特点，提出“消灭”与“改造”并举的，具有中国特色的抗癌策略。

　　近百年癌症治疗最 大成就就是局部“消灭”瘤块。“消灭敌人，保存自己“，是战争指导的根本法则，同样，只有最 大限度消除肿瘤，才能有效保存机体。手术，包括近年来发展的微创消融术，是最主要“消灭”，对于早期、体积较小、没有转移的癌症，可获得良好效果；放射和化疗也是“消灭”手段。但“消灭”策略是双刃剑，存在以下问题——

　　癌症转移可发生于“早期”。几乎所有“消灭”手段均可促进残癌转移和发展；

　　如同所有生命体一样，癌症也处于不断进化中。化疗或放射治疗消灭“敏感”性癌细胞后，原先“不敏感”癌细胞获得“选择”，可逆势生长，加快癌症进展；

　　化疗或放疗可促使癌细胞的基因再突变，形成“离群者”。这种癌细胞不仅对原先的治疗发生抵抗，即耐药，而且“恶性”程度更高，发展更凶猛;

　　化疗和放疗“敌我不分”，同时抑制机体免疫功能，减弱免疫监护，促进癌细胞生长。

　　汤钊猷院士在他的《消灭与改造并举》中指出：21世纪的抗癌战争除继续寻找新的消灭肿瘤的办法外，将重点研究“改造残癌”和“改造机体”的方法。过去一个多世纪，正因为抗癌战是建立在病理学基础上，科学家都集中研究如何消灭肿瘤，而忽视了“看病人”，以至没有足够重视改造机体，忽视了机体的抗癌能力，以致在延续生命，提高生存率方面进步有限。

　　“改造”策略包括改造癌细胞本身及其周围环境，还包括改善整个机体的抗癌能力。

汤钊猷院士

　　“改造”癌细胞——

　　（1）让癌细胞“改邪归正”。癌细胞是正常细胞基因突变的产物。前述王振义团队应用反式维甲酸和砷剂治疗急性早幼粒细胞性白血病，就是砷剂与这种白血病细胞中癌蛋白结合，让癌细胞重走分化之路，达到改邪归正的目的。这就是所谓“诱导分化疗法”。

　　（2）让癌细胞相互制约，“以恶制恶”。癌细胞之间会相互竞争。在接受治疗以前，在肿瘤内部，就存在对化学物敏感的和抵抗的两种癌细胞，由于利用能量和占据“领地”的竞争，两者相互处于对立抑制状态。高剂量化疗药的严苛治疗，消灭了敏感细胞，也消除了“竞争者”，抵抗性细胞通过“选择”，从抑制状态转为快速生长。如果给予短疗程适量化疗，维持一定数量残存敏感性细胞， 利用细胞群之间的竞争，可抑制抵抗性细胞无节制生长，阻止疾病进展，这就是所谓适应疗（Adaptive Therapy）。

　　（3）减低癌细胞的“恶性”。癌症早期癌细胞恶性程度较低，逾到后来，恶性程度愈高。尤其经过化疗和放疗“考验”的癌细胞，往往更为“恶性”。汤钊猷院士发现由5味中药组成的“松友饮”在动物实验中，可使肝癌干细胞的一种与转移能力相关的EpCAM表达减少，即使癌细胞恶性程度减低。我们检测不同的癌细胞分子标志，发现胰腺癌经冷冻处理后，癌细胞恶性程度明显减低，从而解释了为什么胰腺癌冷冻消融后，患者生存期明显延长。

　　“改造”微环境——

　　植物生长需要营养丰富的土壤和水源，缺少了植物就会枯死。肿瘤生长也需要良好的周围微环境。肿瘤微环境主要由基底膜、毛细血管、基质细胞以及细胞外基质组成。基质细胞主要包括成纤维细胞、免疫和炎性细胞、巨噬细胞、间充质干细胞、脂肪细胞、平滑肌细胞、神经细胞、内皮细胞、上皮细胞、胶质细胞等，细胞外基质则主要包括细胞因子、趋化因子、纤维蛋白、胶原、蛋白聚糖、小分子化合物以及金属基质蛋白酶等。

　　微环境内炎性细胞产生活性氧和氮类，形成一种细胞DNA的损伤剂——过氧哑硝酸盐，加强肿瘤基因的不稳定性；肿瘤组织中缺乏功能性淋巴系统，加之肿瘤血管内皮细胞不完整或缺失、 间质内液体增多，最终引起肿瘤间质高压；肿瘤细胞对氧和葡萄糖等物质的需求增加，加之血供不足，导致肿瘤组织缺氧，缺氧导致无氧糖酵解释放大量乳酸，使肿瘤组织内呈酸性。这些因素均可促进癌细胞生长。

　　因此，对肿瘤微环境中一些因素采取干预措施，可抑制肿瘤进展。已证明，炎症抑制剂阿司匹林和非甾体抗炎剂，均有抑制癌细胞生长的作用。中药“清热解毒”剂常用于抗癌治疗，是否与抑制炎症有关，值得研究。

　　“改造”整体和局部——

　　癌症是全身性疾病，伴有全身和局部的调控失调。“改造”机体包括维护和改善神经系统、免疫系统、内分泌系统和代谢系统的功能。

　　改善机体免疫功能，是“改造”机体抗癌能力的关键。按照癌症免疫编辑学说，肿瘤发生有三个时期：消除期，平衡期和逃逸期。在第 一个时期，肿瘤细胞可被先天和后继性免疫机制（T细胞为主）消除；如果未能有效消除，后继性免疫依然可能将这些肿瘤细胞控制着不生长，甚至长达宿主一生稳定，即平衡期，此时不会出现癌症症状；但在一定情况下，肿瘤细胞会逃脱免疫筛查，形成突变体，下调其抗原或MHC分子的表达，并分泌免疫抑制细胞因子TGFβ和IL10、招募促进肿瘤细胞生长的Treg细胞，这就是逃逸期，此时肿瘤不再受效应T细胞识别控制，而迅速生长。

　　细胞免疫在抗肿瘤效应中起主导作用。其中，T细胞介导特异性细胞免疫，NK细胞和单核巨噬细胞介导非特异性细胞免疫，两类免疫细胞又互相协作，是抗肿瘤的主要效应细胞。中性粒细胞和嗜酸性粒细胞也参与抗肿瘤效应。

　　免疫疗法被认为是二十一世纪肿瘤综合治疗模式中最活跃、最有发展前途的一种治疗手段。细胞免疫治疗有过继细胞免疫治疗、肿瘤疫苗、非特异性免疫刺激、免疫检查点抑制剂等。

　　中国价值

　　汤钊猷院士说：“实现中华民族的伟大复兴，简单地说就是实现‘中国梦’，在医学界的目标，也就是‘发展有中国特色的医学’，其中肿瘤学界的目标，是否就是‘发展有中国特色的肿瘤医学，说得简单一些，是否就是发展’中国式抗癌‘呢？”（引自《中国式抗癌－孙子兵法中的智慧》）。

　　发展中国式抗癌，要发扬中华文明精髓。中医，理所当然是中华文明精髓一部分。按照汤院士的观点：中国特色抗癌之路绝 对不是排斥西医，而是既要学习西方，又要超越西方，要理论和实践相互转化，实现中医的宏观和西医的微观相结合，将中医“天人合一”“扶正祛邪”“疏导”策略与西医擅长的“消灭”“围堵”实行互补。

　　恰似百川归海，一个时代的精神中，有着昨天的思考、今天的探求和明天的希冀。我们今天探究抗癌，一定要有中国元素。人类文明史上，可能没有哪个国家像近代的中国一样，经历如此巨大的心灵冲击与精神变革；也再没有哪个民族像中华民族一样，在不断的挫折和磨砺中，锻造属于自己的价值理念与精神图景。

　　“萧瑟秋风今又是，换了人间”。时光荏苒，人间已换。在迈向民族复兴的伟大时代，汤钊猷院士集半世纪治癌经验和研究，用孙子兵法的智慧、思维和策略，阐述抗癌的要义，提出“中国式抗癌”，蕴含了中国肿瘤界战胜“众病之王”智慧和信心，彰显了中国的独特魅力和价值。