晚期胃癌抗血管生成治疗 临床实践成效显著

　　胃癌是全球最常见的消化道恶性肿瘤之一，而中国是胃癌高发地区，其患病率和死亡率超过世界平均水平的2倍，是危害我国居民健康的重大疾病之一，也是迫切需要解决的重大问题。然而，传统晚期胃癌的一，二线治疗药物（例如：5-FU，紫杉醇，顺铂等）未能完全满足胃癌治疗需要，尤其是在晚期胃癌标准化治疗失败后，由于缺乏三线治疗药物，导致晚期胃癌患者得不到进一步治疗，生存获益还不到12个月。在此背景下，分子靶向治疗已成为近年来胃癌研究者们争相探索的热点。

　　中国特色高发肿瘤60%-80%患者就诊时已到晚期

　　我国是胃癌发病率和死亡率均较高的国家，在亚洲国家中，日本、韩国及我国是胃癌高发区，中国胃癌每年新增病例约40万例，占世界总发病例数的42%，也就是说全球每10位胃癌患者，就有4位在中国。

　　在我国恶性肿瘤中，胃癌的发病率位居第二，死亡率位居第三。胃癌的发生是多因素参与、多步骤的复杂病理过程，是生活饮食因素、宿主基因、幽门螺杆菌（Hp）感染和环境因素等相互作用的结果。由于胃癌早期症状不典型且人们普遍缺乏做胃镜筛查胃癌的意识，60%~80%的胃癌患者就诊时已为晚期，5年生存率低于20%。不仅如此，针对晚期胃癌标准治疗失败后的新药研发也迫在眉睫。

　　抗血管生成药物在晚期治疗胃癌领域中的应用

　　早在1800年，人们就发现血管生成对于肿瘤生长至关重要。VEGF/VEGFR传导系统是肿瘤血管生成中主要的信号通路。目前已知VEGF酪氨酸激酶受体有3种，VEGFR2在促血管生成效应中起首要作用，包括刺激内皮细胞增殖，增加血管通透性，对内皮细胞的趋化作用等。因此针对VEGFR2的靶向药物或可为肿瘤治疗带来新希望。但目前这类靶向药物在多个肿瘤领域的探索结果喜忧参半。令人欣慰的是，胃癌领域靶向治疗的探索尽管曲折却成绩斐然。荟萃分析显示，血管生成与胃癌患者的预后密切相关，胃癌组织VEGF高表达患者的死亡风险显著升高，这一风险在亚裔人群中更为显著。多项研究一致证实了干预 VEGFR2信号传导通路在胃癌治疗中的重要意义。

　　阿帕替尼是血管内皮生长因子受体（VEGFR）-2的小分子酪氨酸激酶抑制剂，通过高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织内新血管的生成，最终达到治疗肿瘤的目的。口服给药后，在药效靶器官（肝、肠、胃、肺）分布较高。联合细胞毒类药物能显著增加疗效，稳态下半衰期为18.6小时。阿帕替尼的Ⅲ期临床研究显示，晚期胃癌三线及三线以上的患者，给予阿帕替尼850mg，每日1次，结果显示，艾坦组的中位总生存期可达7.6个月，较对照组延长2.6个月，死亡风险下降近40%。

　　阿帕替尼，晚期胃癌治疗新探索与尝试

　　目前，在临床中三线及三线以上，阿帕替尼是全球第一个被证实用于晚期胃癌安全有效的小分子抗血管生成靶向药物，也是晚期胃癌三线及三线以上的唯一标准用药。该药还是胃癌靶向药物中唯一的口服制剂，可有效提高患者治疗的依从性，并且通过中国医药创新促进会主办的艾坦患者援助项目可有效降低患者的治疗费用。

　　三线阿帕替尼治疗转移性胃癌具有生存获益

　　病例：山东省千佛山医院李岩和梁婧教授分享一例晚期胃癌治疗获益的典型病例。回顾该例患者诊治经过，在首次确认胃癌到接受手术和术后辅助治疗后，获得2年的无病生存期。后发现卵巢转移，给予转移灶切除，但术后未予抗肿瘤治疗，无进展生存期仅6个月。随后，出现肠梗阻、胃癌腹腔广泛播散转移，使患者一般情况变差，KPS评分显著降低，严重威胁患者生存。经过3个多月对症处理，在结肠造瘘术后的三线治疗中，及时给予患者阿帕替尼单药靶向治疗，使得患者一般情况显著改善，为患者的生存带来新的曙光。晚期胃癌患者接受阿帕替尼治疗，可能带来生存获益。即使对于腹腔广泛播散转移的患者，接受治疗后转移灶也有可能获得稳定或好转。患者一般状况改善显著，生活质量明显提高。同时耐受性也较好。

　　阿帕替尼低剂量起始个体化治疗推动个体化医学发展 保证安全性和耐受性

　　病例： 如何在保证肿瘤治疗的同时，又能够保证患者的安全性和耐受性？南京军区福州总医院肿瘤科主任欧阳学农教授分享了一例晚期胃癌使用阿帕替尼治疗的体会。该患者一线给予DCF方案化疗治疗4周期后，疾病进展。二线给予替吉奥单药化疗，同时行胸水引流，胸腔灌注化疗。2周期后疗效评价进展（PD），此时患者体力评分不佳，不适合继续化疗治疗，后经讨论决定给予患者分子靶向药物阿帕替尼三线治疗。同时考虑到患者体力差，体重相对轻，为改善安全性和提高依从性，从较小剂量（500mg）起始个体化治疗，治疗2周期后疗效评估，影像学示原病灶稳定，无新发病灶；肿瘤标记物下降；体力改善，生命体征平稳。疗效评价SD。随后观察无明显不良反应后逐步增加至常规剂量的模式，充分地保证了阿帕替尼治疗的安全性和有效性，从而进一步提高了患者治疗的依从性，增强其治疗的信心。

　　小分子抗血管生成靶向药物是否也对其它肿瘤治疗有效？结果令人期待

　　阿帕替尼作为小分子抗血管生成靶向药物，不仅是全球第一个治疗胃癌的小分子靶向药物；第一个晚期胃癌三线及三线以上治疗被证实安全有效的药物；更是中国民族制药企业第一个真正意义的创新药物。

　　当然，这只是“万里长征”的第一步，作为抗肿瘤血管生成剂，未来还要进行一系列的深入研究和深度开发：包括患者筛选；化疗与阿帕替尼的序贯治疗、阿帕替尼维持治疗、阿帕替尼与化疗联合应用、阿帕替尼与放疗联合应用；能否将其在晚期胃癌治疗中从三线提到二线甚至一线的研究；作为手术前后辅助治疗和新辅助治疗的研究等等。另外，阿帕替尼治疗肝癌、肺癌、乳腺癌和结直肠癌的临床和实验研究都在积极进行之中，其中，治疗肺癌和肝癌的II期临床研究均在ASCO年会上报告， 相关III期临床研究已全面展开，值得关注。