膀胱肿瘤经尿道电切术后复发的临床观察

　　[　膀胱肿瘤是泌尿系统最常见的肿瘤之一，世界范围内，膀胱癌发病率居恶性肿瘤的第九位。其中，70%～80%为表浅性膀胱癌。有研究表明，膀胱肿瘤经尿道电切术(TURBT)术后1年以内肿瘤复发率为30%～50%，其中5%～20%会发展为浸润性膀胱癌。

　　在我国。男性膀胱癌发病率位居全身肿瘤的第八位，女性排在第十二位以后，发病率远低于西方国家。近年来。我国部分城市肿瘤发病率报告显示膀胱癌发病率有增高趋势。术后膀胱内灌注药物治疗，可消除残余病变及原位癌，降低和延缓肿瘤复发，防止肿瘤浸润，从而提高患者生存率及生活质量。因此，TURBT术后采用细胞毒性药物定期进行膀胱灌注化疗，对于预防肿瘤复发具有重要的临床意义。

　　1　常用的化疗药物作用机制　　理想的膀胱内灌注药物应具有对肿瘤细胞敏感性高，能在肿瘤上皮内迅速达到有效药物浓度，全身吸收少、不良反应小的特点。噻替哌、阿霉素不良反应大，疗效不确切，现已较少用于临床。6种常用化疗药物表阿霉素(EPI)、米托蒽醌(MTZ)、吡柔比星(THP)、丝裂霉素(MMC)、羟基喜树碱(HCTP)，卡介苗的作用机制如下。

　　1.1表阿霉素(EPI)　表阿霉素是蒽环类抗肿瘤药物阿霉素的衍生物，相对分子质量579.98，能进入肿瘤细胞核与DNA结合而抑制核酸合成和细胞有丝分裂。使其死亡。其抗瘤作用和抗瘤谱与阿霉素相似而毒性较低且亲脂性高。

　　这种非离子化脂溶性形成有利于粘膜局部发挥作用　　1.2米托蒽醌(MTZ)米托蒽醌是由蒽环类类似物衍生物的蒽二酮类抗肿瘤药物，相对分子质量517.41，通过平面型芳香环与碱基结合嵌入DNA双链，引起DNA碱基对分开。使DNA链断裂致肿瘤细胞凋亡：对RNA聚合酶有抑制作用。抑制核酸形成导致细胞死亡。

　　1.3毗柔比星(THp)毗柔比星是一代半合成蒽环类抗肿瘤药物，相对分子质量664.1，是在阿霉素的氨基糖4端加了一个吡喃环，使其抗肿瘤活性明显提高，能进入细胞核嵌入DNA的双螺旋链抑制DNA聚合酶α和B，阻止核酸合成，使肿瘤细胞在增殖周期的G2期终止，不能进行细胞分裂而导致肿瘤细胞死亡。

　　1.4丝裂霉素(MMC)　丝裂霉素为抗生素类烷化剂，为细胞周期非特异性药物，相对分子质量334.34，对肿瘤细胞G1期，特别是晚G1期及早S期最敏感，它与DNA结合致DNA断裂，抑制DNA合成最终产生细胞毒作用，对RNA及蛋白合成也有一定的抑制作用。

　　1.5羟基喜树碱(HCTP)　羟基喜树碱是我国特有的珙桐科植物喜树中提取的一种纯天然生物碱抗肿瘤药物。相对分子质量364.34。属拓扑异构酶Ⅰ(Topo I)抑制剂，主要作用于细胞周期的S期干扰DNA的复制，导致肿瘤细胞凋亡，通过现代细胞与分子生物学检测手段。证实羟基喜树碱确对体外培养人膀胱癌细胞有急性杀伤作用，明显抑制C-myc癌基因的表达

　　1.6卡介苗(BCG)　BCG膀胱腔内灌注可通过激活体液免疫反应产生大量J抗体直接导致肿瘤细胞凋亡和通过激活细胞免疫反应产生干扰素及白细胞介素-2(IL-2)等淋巴因子，而上述淋巴因子通过再激活体内免疫效应细胞的机制杀伤肿瘤。

　　2　药物的临床应用　　2.1灌注方法　灌注前4h禁水，并排空膀胱内尿液，将化疗药物加入注射用水50ml或20ml，混合均匀经导尿管注入膀胱内。患者取不同体位各一段时间(约10min)，使药物与膀胱内壁充分接触，按说明时间后自主排出体外。

　　2.2灌注疗程膀胱肿瘤具有多灶性、种植性、尿源性的特点。为防止术中播散转移，术后6h内灌注化疗药物尤为重要。术后长期灌注为主流治疗思路，但近来也有一些学者通过临床试验表明：浅表性膀胱癌术后短期应用吡柔比星腔内灌注与长期应用相比，术后肿瘤的近期复发率相似，而短期应用局部不良反应明显减少。短期灌注治疗疗效尚未被广泛接受，需临床进一步验证。短期治疗为每周1次，共12次。

　　长期治疗为前12次灌注同前，以后改为每两周1次，连用9个月。总疗程12个月。具体灌注方法可根据病人情况而定：如果病人身体状况尚可，灌注后不良反应小，摧荐长期治疗，反之，短期集中给药治疗。

　　2.3药物疗效及不良反应评价　BCG是目前公认最有效的预防膀胱癌术后复发的生物制剂，灌注治疗复发率较低，但其发热、膀胱刺激症状等不良反应较重，患者的耐受性较差。MMC复发率较高，但其不良反应发生率较低，THP复发率低，不良反应比较小。与MMC相近。因此THP膀胱灌注预防浅表性膀胱肿瘤术后复发的疗效确切，患者耐受性好，是目前临床上较为理想的预防浅表性膀胱肿瘤术后复发的灌注化疗药物，但要警惕其严重的肉眼血尿副作用。

　　HCTP作为膀胱灌注化疗药物，具有不良反应小，恢复时间快，膀胱肿瘤复发率低以及具有强大的抗肿瘤作用的特点，是一种安全有效的膀胱局部化疗药物。EPI效率不高于以上四种，具有膀胱炎、胃肠道反应、发热等不良反应，应用率不高。MTZ亦少有应用于临床。

　　2.4联合用药　有学者报道应用沙培林(OK-432)联合HCPT灌注预防膀胱癌术后复发疗效满意，近期效果明显。是一种有效安全的膀胱免疫化疗方法。对于复发的、多发的或单一应用药物灌注疗效不佳者，值得推荐使用，远期疗效尚需进一步观察。

　　亦有临床观察显示BCG与MMC序联灌注的免疫化学疗法预防浅表性膀胱癌术后复发明显降低了膀胱癌术后复发率。免疫化学疗法在降低肿瘤复发率和延长无瘤生存率方面优于单用免疫药物或单用化疗药物，二者联合应用可产生协同作用，从而起到良好的预防复发效果。

　　还有报道HCPT和THP序惯给药对体外培养膀胱癌细胞的生长产生较强的抑制作用，这种联合用药的方式能否在临床中取得较好的疗效，以及产生这种效应的作用机制，有待我们在今后的研究中进一步探讨。总之，联合用药是膀胱肿瘤术后灌注的新的研究方向，需要我们进一步的临床观察与探讨并将好的方法用于临床。

　　3　灌注疗程中不良反应的监测与定期体检　　对膀胱灌注的发热、恶心、皮疹、血尿等不良反应严密观察，对症处理。根据病人情况按照个体化原则选用合适的药物及疗程。在膀胱灌注整个疗程中，定期复查血尿常规及肝肾功：可每月复查一次，若病人情况不良，可随时复查。术后每3个月复查膀胱镜。连查4次，之后每半年复查1次，连查4次。共计3年，以后是否复查，视病人情况而定。

　　4　心理干预在膀胱肿瘤治疗方案中的重要作用　　随着现代医学模式已由生物医学模式转变为生物心理社会医学模式，心理学已广泛应用于临床。膀胱肿瘤心理干预的机制是增加患者的合作性，大大增强了患者的自信心，消除疑虑和担忧。

　　对膀胱肿瘤疾病理性对待：膀胱浅表肿瘤恶性程度低。早期发现并治疗，长期生存率比较高，这样患者配合治疗，依从性好，完全可以受到良好效果。医务工作者和家属要对患者真挚的关心，协助患者确定明确的生活目标，帮助患者树立生活的信念。合理的心理干预措施可以使患者保持良好的心理状态，提高患者的免疫能力，改善患者的躯体症状，提高患者的生存期和生活质量。具体干预措施如下。