Cancer Cell发表！刘卓炜团队揭示膀胱癌干性和化疗抵抗新机制

膀胱癌是泌尿系统中最常见的恶性肿瘤。虽然近年来免疫治疗、靶向治疗等多种治疗方式不断涌现，但目前以顺铂为基础的化疗在进展期膀胱癌的治疗中仍有不可撼动的地位。但总体而言，化疗的有效率仅为50%左右，对化疗不敏感的这部分患者预后较差。因此，如何提高膀胱癌患者的化疗疗效是一个亟待解决的问题。

2022年12月1日，中山大学肿瘤防治中心刘卓炜教授团队在国际顶级肿瘤学期刊《癌细胞》（Cancer Cell）上发表题为：“干扰素调控依赖的SLC14A1+癌症相关成纤维细胞通过WNT5A促进膀胱癌干性”的文章（点击阅读原文查看）。该研究在膀胱癌组织中首次鉴定出一类高表达尿素转运子（SLC14A1）的成纤维细胞新亚群，证实了干扰素信号可以诱导这一亚群的分化，并通过分泌WNT5A活化肿瘤细胞β-catenin蛋白及其下游通路，从而增强肿瘤干性和介导化疗抵抗。

癌症相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤免疫微环境中最丰富的间质细胞，其在介导肿瘤发生发展、治疗抵抗、免疫抑制的过程中发挥着重要的功能。近年来的研究发现成纤维细胞还存在不同的细胞亚群，如高表达IL6，LIF等促炎因子的炎性成纤维细胞（iCAF）；高表达ACTA2和细胞外基质相关基因的肌成纤维细胞（mCAF）等。因此，进一步揭示膀胱癌微环境中成纤维细胞亚群的异质性对深入了解膀胱癌的发生发展和治疗抵抗有重要的临床意义。

刘卓炜团队通过单细胞测序对膀胱癌患者的肿瘤组织和配对癌旁组织中的成纤维细胞进行了无监督聚类，鉴定了一类SLC14A1高表达的成纤维细胞新亚群，并发现该亚群的富集与膀胱癌患者的不良预后和化疗抵抗相关。

在此基础上，团队通过小鼠模型和一系列体外实验进一步证实SLC14A1+的成纤维细胞主要通过分泌WNT5A并作用于肿瘤细胞，从而增强肿瘤干性并介导化疗抵抗。

既往研究表明，成纤维细胞亚群的分化往往需要依赖某类细胞因子和转录因子的调控。研究者通过对单细胞测序数据的进一步分析和体、内外实验发现肿瘤cGAS-STING来源的一型干扰素信号可以诱导这一亚群的分化并维持其功能。

该研究进一步阐明了恶性肿瘤成纤维细胞亚群的多样性及其功能的差异性，论证了干扰素信号在促进免疫活化和介导肿瘤进展的两面性，对于开发靶向成纤维细胞的新型治疗方案有重要的临床意义。同时，该研究为改善中、晚期膀胱癌患者的化疗疗效和预后提供了新的思路，为膀胱癌精准治疗方案的制定提供了重要理论基础。

中山大学肿瘤防治中心刘卓炜教授，梁晓雨博士后，深圳华大生命科学研究院殷建华副研究员为该论文的共同通讯作者。中山大学肿瘤防治中心马梓坤博士研究生，李向东副主任医师，毛苡泽主治医师，深圳华大生命科学研究院魏晨博士研究生为该论文的共同第一作者。该研究得到中山大学孙逸仙纪念医院苏士成教授的友好指导。

通讯作者简介：

刘卓炜教授/主任医师

中山大学肿瘤防治中心副主任，副院长，博士生导师。美国德州大学西南医学中心泌尿外科访问助理教授，日本北海道大学泌尿外科访问学者，中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员，亚洲泌尿外科机器人学会（ARUS）临床研究委员会委员，CSCO尿路上皮癌专委会常委，中国抗癌协会肿瘤多学科诊疗专委会副主任委员，中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会常委、中国抗癌协会科普专委会早诊早治协作组副组长、广东省医学会泌尿外科分会副主任委员，广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会候任主任委员、广东省医师协会理事。

刘卓炜教授团队长期专注于膀胱癌精准诊疗的相关研究，通过改良及程序化机器人辅助膀胱癌根治术降低了围手术期并发症，建立了高危非肌层浸润膀胱癌的综合治疗策略并提升疗效。围绕膀胱癌免疫应答和化疗抵抗机制发表多篇高质量论文。

课题组成员合照

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01. 目前晚期膀胱癌的治疗现状和难点是什么？

在中国，膀胱癌发病率位居男性肿瘤第7位，由于中国人口基数庞大，每年因膀胱癌死亡的患者人数为世界第一。约30%的膀胱癌患者在发现时已是晚期，往往因为出现了局部或者远处的转移而错过了最佳的手术时机。对于这部分患者，标准的治疗模式主要是以顺铂为基础的辅助化疗。但总体而言，化疗的有效率仅为50%左右，对化疗不敏感的患者预后非常差，中位生存期仅为5-7个月。因此，如何提高膀胱癌患者的化疗疗效是一个亟待解决的问题。

02. 你们研究的主要发现是什么？

我们团队通过单细胞测序等新技术新手段对膀胱癌患者的肿瘤组织进行了深入检测。发现了一类尚未报道过的新成纤维细胞种群，并同时发现这群细胞越多的膀胱癌患者，他们的化疗疗效更差，生存时间更短。后续实验发现，这群细胞会增强肿瘤细胞的恶性程度，并进一步对化疗耐药，导致膀胱癌患者的病情恶化。

03. 你们的研究成果能为膀胱癌患者的治疗上带来什么？

我们根据新细胞种群在膀胱癌患者肿瘤组织中的比例，建立了一种新的预测方法来预测患者的化疗疗效和生存时间。根据这个方法，我们可以在化疗开始前预测治疗疗效，根据患者自身情况优化现有治疗策略，为患者制定个体化，精准化，最优化的治疗模式。(通讯员：文朝阳、陈鋆、郑敏珊)

原文链接：

https：//www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(22)00552-9#secsectitle0010