【Nature子刊】为细菌设计隐身外衣，将药物递送到肿瘤，杀死癌细胞！

导读：活细菌疗法已被提议作为治疗各种癌症的替代方法。近期研究开发了一种“隐身”系统，该系统具有可调和动态表达的表面荚膜多糖，可增强全身递送。这种动态递送策略使细菌的最大耐受剂量增加了十倍，并提高了癌症小鼠模型中的抗肿瘤功效。与常规药物疗法相比，细菌癌症疗法拥有独特的优势！

哥伦比亚大学工程学院研究人员报告说，他们开发出一种“隐身”系统，可以暂时将治疗性细菌隐藏在免疫系统之外，使它们能够更有效地将药物递送到肿瘤中，杀死小鼠体内的癌细胞。通过操纵微生物的DNA，他们编程了控制细菌表面的基因回路，构建了一个包裹细菌的分子“外衣”。

生物医学工程副教授Tal Danino与生物医学工程教授Kam Leong、Samuel H. Sheng合作领导了这项研究，他说：“这项工作真正令人兴奋的是，我们能够动态地控制该系统，可以调节细菌在人血液中存活的时间，并增加细菌的最大耐受剂量。我们还展示了我们的系统开辟了一种新的细菌递送策略，在这种策略中，我们可以将细菌注入一个可进入的肿瘤，并让它们可控地迁移到远端肿瘤如癌细胞扩散到身体的其他部位的转移灶。”

对于近期《Nature Biotechnology》发表的研究“A programmable encapsulation system improves delivery of therapeutic bacteria in mice”，研究人员重点研究了荚膜多糖(CAP)，即覆盖细菌表面的糖聚合物。在自然界中，CAP帮助许多细菌保护自己免受包括免疫系统在内的攻击。“我们劫持了大肠杆菌属Nissle 1917益生菌的CAP系统，”Tetsuhiro Harimoto说，他是Danino实验室的博士生，是该研究的共同主要作者。“有了CAP，这些细菌可以暂时逃避免疫攻击；没有CAP，它们就失去了包裹保护，可以在体内被清除。因此，我们决定尝试建立一个有效的开关。”

有效的开关

为了做到这一点，研究人员改造了一个新的CAP系统，他们称之为iCAP。他们通过给予iCAP系统一个外部线索：一种称为IPTG的小分子——来控制iCAP系统，该线索允许大肠杆菌细胞表面的可编程和动态变化。因为iCAP以定向方式改变细菌与免疫系统的相互作用（如血液清除和吞噬作用），研究小组发现，通过调节它们给iCAP大肠杆菌的IPTG量，它们可以控制细菌在人血液中存活的时间。

使用细菌进行治疗

虽然使用细菌进行治疗是治疗多种癌症的一种新的替代方法，但存在许多挑战，尤其是其毒性。与许多传统药物不同，这些细菌是活的，可以在体内增殖。它们也被身体的免疫系统检测为外来的和危险的，引起高炎症反应——过多的细菌意味着由于过度炎症而产生的高毒性——或者快速的细菌消除——过少的细菌意味着没有治疗效果。

Danino的博士后研究科学家Jaeseung Hahn和Leong的实验室共同领导了这个项目，他指出，“在临床试验中，这些毒性已被证明是关键问题，限制了我们可以给细菌的剂量，并损害了疗效。一些试验由于严重毒性而不得不终止。”

理想细菌

理想的细菌应该能够在进入身体时避开免疫系统，并有效地到达肿瘤。而它们一旦进入肿瘤，就需要在身体其他部位被消除，以尽量减少毒性。研究小组利用小鼠肿瘤模型证明，通过iCAP，他们可以将细菌的最大耐受剂量提高10倍。他们将大肠杆菌菌株包裹起来，使其能够逃避免疫系统，到达肿瘤。由于它们在体内不给予IPTG，随着时间的推移，大肠杆菌iCAP失去了包裹，更容易在身体其他部位被消除，从而将毒性降至最低。

为了测试疗效，研究人员随后改造大肠杆菌iCAP产生一种抗肿瘤毒素，能够在结直肠癌和乳腺癌小鼠模型中比没有iCAP系统的对照组更能缩小肿瘤生长。

研究小组还证明了体内可控的细菌迁移。过去的研究表明，肿瘤生长时，少量的细菌会从肿瘤中泄漏出来。对于这项新的研究，哥伦比亚研究小组利用iCAP表明，它们可以控制细菌从肿瘤中泄漏，以及它们向其他肿瘤的易位。他们将大肠杆菌iCAP注射到一个肿瘤中，给小鼠喂食含有IPTG的水，在一个肿瘤内激活iCAP，看到大肠杆菌iCAP漏出并迁移到未注射的肿瘤中。

后续步骤

该小组正在探索一系列研究领域。有超过80种不同类型的CAP存在于大肠杆菌中，甚至更多的CAP存在于可以使用类似方法改造的其他细菌物种中。此外，CAP并不是细菌表面唯一的分子，其他表面分子可以以类似的方式进行控制。此外，虽然在本示例中iCAP由外部提供的IPTG控制，但其他控制系统（如生物传感器）可用于自主控制治疗性细菌的表面特性。

该团队还隶属于哥伦比亚的赫伯特欧文综合癌症中心和数据科学研究所，指出临床转化是他们希望解决的下一个主要挑战。Harimoto说“虽然有大量的实验室研究显示出各种改造微生物的方法，但将这些强大的疗法应用于一个复杂的动物或人体是非常困难的。我们已经在小鼠模型中展示了概念验证，但考虑到人类对细菌内毒素的敏感性是小鼠的250倍，我们预计我们的结果对人类患者的影响可能比对小鼠的影响更大。”

Leong补充：“与常规药物疗法相比，细菌癌症疗法拥有独特的优势，如高效靶向肿瘤组织和可编程的药物释放。潜在毒性限制了其全部潜力。本研究中提出的“隐身方法”可能解决这一关键问题。”

参考资料：

https：//medicalxpress.com/news/2022-03-invisible-cloak-bacteria-drugs-tumors.html