香港研究：只需低剂量服用，即可降低COPD患者肺癌1/4发生与死亡风险！这次是哪个“神药”呢？

肺癌是全球最常见的恶性肿瘤，2018年估计发病率为210万例，导致180万例死亡。目前全球有10亿抽烟者，他们面临更大风险。此外，慢性阻塞性肺病（COPD）是一种由吸烟引起的进行性气道疾病，是迄今为止肺癌患者最常见的合并症，患病率为30%-70%。在吸烟者中，COPD患者发生肺癌的风险高于无COPD患者，这表明这两种疾病之间可能存在共同的致病机制。鉴于缺乏COPD的治愈性干预措施，迫切需要COPD患者肺癌的预防策略。

先前的研究表明，阿司匹林可预防COPD患者急性加重，减少住院治疗，改善肺功能和生存率。此外，实验和临床数据都表明阿司匹林可防止各种系统中的致癌作用。最近一项队列研究表明，使用低剂量阿司匹林超过5年可适度降低肺癌的风险。然而，关于阿司匹林与一般人群中肺癌之间关系的荟萃分析结果相互矛盾。此外，阿司匹林减少COPD患者肺癌的能力尚未得到专门评估，评估阿司匹林与该特定人群中肺癌之间的相关性可能更具临床相关性。本次全境队列研究旨在研究使用阿司匹林与肺癌事件之间的关系以及COPD患者的相关死亡率。此外，还研究了与阿司匹林使用相关的上消化道出血（UGIB）和咯血的风险，以评估潜在的不良反应。

1、参与者特征

在2005年至2018年期间诊断出的89，988名COPD患者中，有42，728名患者符合条件，包括35，049名阿司匹林非使用者和7，679名阿司匹林使用者（图1）。整个队列的基线特征显示在（表1）。该队列的平均年龄为75.7岁，其中大多数是男性。患者特征平衡良好。在阿司匹林使用者中，1，330人（17.3%）患有血管疾病和/或冠状动脉疾病，3，198人（41.6%）至少有1种心血管危险因素（即糖尿病，肥胖症，高血压或需要降脂药的血脂异常）。

2、肺癌

在中位随访时间为2.6年（四分位距[IQR]：1.4至4.8）期间，共148，683人年，1，779名患者（4.2%）被诊断患有肺癌。肺癌诊断的中位年龄为78.0岁（IQR：71.8~83.4岁），从索引日期开始诊断肺癌的中位时间为1.74岁（IQR：0.79~3.25岁）。在阿司匹林使用者中，肺癌3年和5年累积发病率分别为2.0%和2.8% ;而在阿司匹林非使用者中，这一比例分别为2.7%和3.6%（图2)。经多变量调整后，阿司匹林服用者的肺癌风险比非服用者低25%(表2，SHR = 0.75， 95%可信区间[CI] 0.65 - 0.87，p <0.001)。在第三年和第五年，这转化为NNT分别为143和125。

随访期间共发生26，186例死亡，其中1，694例（6.0%）归因于肺癌。在将非肺癌死亡原因和切除肺手术作为竞争风险后，与非使用者相比，阿司匹林的使用与肺癌相关死亡率降低了26%相关（SHR = 0.74，95%CI 0.64至0.86，p<0.001）。

肺癌的组织学分类可检索，并报告了832例（表 3)。这包括116例小细胞肺癌和716例非小细胞肺癌。与非使用者相比，阿司匹林的使用与小细胞癌的几率较低显着相关（SHR = 0.53，95% CI 0.30至0.95，p = 0.03），而阿司匹林使用者和非使用者之间非小细胞癌的危害没有统计学意义差异（SHR = 0.84，95%CI 0.67至1.06，p = 0.14）。

3、亚组分析

亚组分析的结果总结在表 4。与非使用者相比，阿司匹林使用者与年龄在>75岁或≤75岁的两组，男性，非糖尿病患者，非高血压患者，吸入类固醇使用者或非使用者，仅使用抗毒蕈碱药和抗毒蕈碱联合β受体激动剂支气管扩张剂使用者，他汀类药物非使用者和非阿司匹林以外的非甾体抗炎药使用者的肺癌发病率较低有关。然而，鉴于某些亚组的规模较小，应谨慎解释结果。对于所研究的所有变量，相互作用的结果并不显著。

4、出血

从指标日期到患者死亡之间，在7194名患者中，共记录了12581例出血诊断(表5)。在调整年龄、性别、共病、并发药物使用和社会经济地位代理因素后，泊松回归得出阿司匹林服用者与非服用者的计数比为1.33 (95% CI 1.30 - 1.36， p<0.001)。 仅分析第一次出血发作时间的生存函数，多因素调整后，阿司匹林使用者的SHR为1.78，而非使用者的SHR为1.78 (95% CI为1.68 - 1.89，p =0.001)。 与非使用者相比，阿司匹林的使用与UGIB无关，尤其是多变量调整(SHR = 1.19， 95% CI 0.94 - 1.53， p = 0.16)， 5年发病率分别为0.7%和0.8%。然而，在多因素调整中，与未服用阿司匹林的人相比，服用阿司匹林的人明显与更高的咯血风险相关(SHR = 1.96， 95% CI 1.73 - 2.23， p<0.001）。 当阿司匹林使用者在开始使用其他抗血小板被审查时，阿司匹林对整体出血，UGIB和咯血的风险比略有减弱，同时保持统计学意义（S7表）。未调整的结果见表5和S7表。由于阿司匹林很可能在出血发作时停药，因此我们对阿司匹林与肺癌之间的关系进行了敏感性分析，同时考虑到出血是额外的竞争风险，在这种情况下，与不使用相比，阿司匹林的使用与肺癌发病率降低30%相关（SHR 0.70，95%CI 0.60至0.82， p < 0.001）。

综上，阿司匹林的使用与肺癌风险降低25%相关（SHR = 0.75，95%可信区间[CI] 0.65至0.87，p = <0.001），并与肺癌相关死亡率降低26%相关（SHR = 0.74，95%CI 0.64至0.86，p = <0.001）。 亚组分析显示，阿司匹林对 75 岁以上或以下的患者有益，在男性、非糖尿病和非高血压人群中也有益。阿司匹林的使用与上消化道出血（UGIB）风险增加无关（SHR = 1.19，95% CI 0.94 - 1.53，p = 0.16），但与咯血风险增加有关（SHR = 1.96，95% CI 1.73至2.23，p <0.001）。阿司匹林可能作为 COPD 患者肺癌的潜在预防性治疗，但不良反应风险增加值得进一步评估。虽然目前的回顾性研究不应被视为将阿司匹林纳入COPD管理策略的充分证据，但阿司匹林与肺癌之间的保护性关联值得通过未来的随机研究来阐明，以彻底研究其益处和相关不良反应，以便进行严格的成本效益分析，并提高患者在临床决策中的自主权。

原文来源：

Si-Yeung Yu，et al. Low-dose aspirin and incidence of lung carcinoma in patients with chronic obstructive pulmonary disease in Hong Kong： A cohort study.

PLOS Medicine | https：//doi.org/10.1371/journal.pmed.1003880 January 13， 2022