胃癌化疗方案及策略进展

　　胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其预后较差。手术完全切除仍是根治胃癌的最主要手段。但是胃癌术后复发率高达50%～70%，5年生存率只有20%～50%，故人们一直在寻求手术以外治疗胃癌的方法以改善胃癌患者的预后。自20世纪60年代以来，化疗开始应用于胃癌，此后化疗药物及方案“此起彼伏”，然而胃癌术后辅助化疗至今仍不能令人满意。新药和新治疗策略的出现使化疗在胃癌中的应用出现新的契机。

　　1 胃癌化疗的演进

　　1.1 胃癌化疗早期进展

　　胃癌化疗开始于20世纪60年代，5Fu的研究最彻底，但单药应用效果并不满意，总反应率最高达到21%[1]。70年代联合化疗开始出现，其中 FAM(氟脲嘧啶、阿霉素、丝裂霉素C)方案应用较为广泛。然而随机对照研究显示FAM、FA(5Fu、阿霉素)、单药5Fu治疗胃癌三者的反应率和生存期却无明显差别[2]。Wils等[3]发现FAMTX(氟脲嘧啶、阿霉素、环磷酰胺)的反应率和中位生存期均优于FAM。FAMTX在欧美曾一时作为化疗的标准方案。

　　80年代四氢叶酸钙可增强5Fu的细胞毒性作用得到了肯定，使反应率达到33%～44%，以生化调节理念为基础的化疗方案研究逐步开始。顺铂和鬼臼类药物的引用，使诸多联合化疗方案问世，如FUP(氟脲嘧啶、顺铂)、ELF(足叶乙甙、亚叶酸钙、氟脲嘧啶)等。

　　90年代 PELF(顺铂、表阿霉素、亚叶酸钙、氟脲嘧啶静脉输注)和ECF(表阿霉素、顺铂、静脉持续滴注氟脲嘧啶)为主的化疗方案兴起。和FAMTX相比，PELF能明显增加反应率，但对总生存期无明显延长。而ECF治疗胃癌的反应率和中位生存期均有提高，分别是46%和8.7个月[4]。西班牙胃肠肿瘤治疗组(TTD)的一项Ⅱ期临床试验发现单药5Fu大剂量持续静脉滴注治疗胃癌反应率可达18%，加用顺铂可使反应率达到44%，再联合应用表阿霉素并不增加反应率，而胃肠道和血液毒性却明显增加。

　　就目前的Ⅲ期临床试验结果而言，与最佳支持治疗比较，化疗更有效;与单一药物化疗比较，联合化疗疗效更好;联合化疗中ECF是目前胃癌化疗最有效的方案之一。

　　1.2 胃癌化疗新药进展

　　近年来一些新药陆续进入临床，如紫杉醇、多西紫杉醇、氟脲嘧啶口服制剂、伊立替康以及奥沙利铂等。新一代化疗药物单药或联合治疗胃癌，显示出较好的抗瘤活性。

　　紫杉烷(taxanes)：主要通过在癌细胞分裂时与微管蛋白结合，使微管稳定与聚合，阻断有丝分裂，抑制肿瘤生长。包括紫杉醇(paclitaxel)和多西紫杉醇(docetaxel)。单药治疗总反应率在17%～29%。Kornek等[5]联合应用紫杉醇和顺铂治疗胃癌的反应率为44%，中位生存期为11.2个月。Kollmannsberger等[6]报道紫杉醇联合应用顺铂和静脉持续滴注5Fu反应率可达51%，中位生存期达14个月。Ajani JA 等在Ⅲ期临床试验(V325)中将460例有远处转移无法切除的胃癌(MGC)随机分成CF(顺铂、5Fu)和DCF(顺铂、5Fu、多西紫杉醇)组进行化疗，并于2005年ASCO会议上公布了最终结果，DCF化疗组的疾病进展时间明显延长(DCF5.6个月，CF3.7个月，P=0.0004)，反应率增加(DCF37%，CF25%，P=0.0106)，总生存期延长(危险率下降23%，P=0.00201)，二者的毒副作用无明显差别，认为DCF可以作为MGC的一线方案。德国的ThussPatience PC等[7]对90例进展期胃癌患者随机应用DF(多西紫杉醇75mg/m2，d1，5Fu 200 mg/m2，d1～21)和ECF化疗，主要的不良反应是消化道症状和中性粒细胞减少，但均可耐受。DF组和ECF组的反应率分别是37.8%和35.6%，中位生存期分别是9.5个月和9.7个月。DF应用安全，避免顺铂的应用而达到了与ECF相似的治疗效果。

　　口服氟脲嘧啶新药：口服化疗的优点是可免除静脉滴注或深静脉置管及携带输液泵带来的不便。卡培他滨(CAPE，Capecitabine，Xeloda，希罗达)属5Fu前体，口服后在肝内经羧酸酯酶生成5′脱氧氟胞苷(5′DFCR)，再经胞苷脱氨酶作用产生5′脱氧氟脲苷(5′DFUR)，在肿瘤组织中高量的胸苷磷酸化酶(TP)作用下产生5Fu。其单药反应率可达19.4%[8]。韩国的一项II期临床试验[9] 评估了联合应用多西紫杉醇和卡培他滨的化疗疗效和安全性。32例转移或复发的胃癌患者参与了此项研究，患者在第1天应用多西紫杉醇(75 mg/m2)，第1～14天口服卡培他滨(1 000mg/m2 ，2次/日)每3周为一疗程。患者的总反应率为43.8%(95% CI：0.256～0.619)，平均有效生存期和总生存期分别为5.07月和8.4月。主要的不良反应为中性粒细胞减少症(3/4级)占9.7% ，手足综合征(2/3 级)占12.9%。认为联合应用多西紫杉醇和卡培他滨对进展期胃癌患者有效，且耐受性较好。

　　替吉奥(S1、TS1)是FT207(喃氟啶)的复方口服剂，其组成比例是喃氟啶(FT207)：吉美嘧啶(CDHP)：乳清酸钾(Oxo)=1∶0.4∶1。其中CDHP强烈抑制二氢嘧啶脱氨酶(DPD)的活性，阻止5Fu的降解;Oxo减少消化道反应达85%～90%。S1单药应用于化疗其反应率可高达49% [10]。日本的一项多中心研究[11]评估了S1联合顺铂在治疗晚期胃癌中的耐受性和疗效。共有42例患者应用S1(口服 80 mg/m2·d连续14d)、顺铂(70mg/m2第8d连续24h静脉滴注)。总的反应率和2年生存率分别为50%和22.9%，最常见的白细胞减少(3/4级)发生率为21.4%。Sato等[12]报道了相同的方案，总反应率高达73%。